《Frontiers in Neuroscience》：Loss of microbial diversity from human–microbe coevolution: immune, epigenetic, and enteric nervous system mechanisms linking dysbiosis to neuropsychiatric and neurodegenerative diseases
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智人（Homo sapiens）是迄今已知唯一现存的人类物种。智人之所以成为人科（Homo）属中“明智、敏锐、博识”的物种，部分得益于与其共同演化并寄居于体内的肠道微生物群（gut microbiota）所提供的代谢产物及对肠-脑轴的辅助支持，从
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智人（Homo sapiens）是迄今已知唯一现存的人类物种。智人之所以成为人科（Homo）属中“明智、敏锐、博识”的物种，部分得益于与其共同演化并寄居于体内的肠道微生物群（gut microbiota）所提供的代谢产物及对肠-脑轴的辅助支持，从而促进了大脑的扩张与功能完善。本综述探讨了共进化过程、饮食与环境变迁如何影响肠道微生物群的重要性、微生物组-肠-脑轴（microbiome-gut-brain axis，MGBA）及其相关的表观遗传改变，以及当前医疗手段与产品如何可能破坏这一有益的共生关系，并促使哮喘、自身免疫性疾病、肥胖及神经病理学等疾病发病率上升。免疫与内分泌稳态与MGBA紧密关联，而工业化进程通过向环境中释放更多化学物质正在打破这一平衡。尽管已有报道指出大脑偏侧化对免疫及神经系统疾病存在影响，但尚无明确证据将大脑半球效应与肠道微生物群或MGBA直接联系起来。大脑偏侧性（左右半球差异）影响身心应激敏感性，但MGBA及代谢产物与自身免疫性神经系统疾病的关联仍属推测。微生物多样性的丧失及特定菌种比例的改变，可能因环境应激源的作用而导致机会性及致病性细菌数量增加（即菌群失调，dysbiosis），从而产生对宿主多器官系统而言有益效应减少而有害效应增多的代谢产物。本综述将饮食、环境毒物及应激视为当前部分免疫相关疾病、自身免疫性疾病及神经病变发病率升高的影响因素，并提出增加的毒性损伤与基于肠道微生物群变化的免疫紊乱在时间上相吻合的假说。在中枢神经系统（central nervous system，CNS）内部，补体及免疫球蛋白介导的突触修剪（synaptic pruning）已成为连接外周免疫失调与神经退行性及神经精神疾病中突触易损性的汇聚性机制，提示肠神经系统及MGBA的紊乱可能作用于这些过程的上游。本综述亦讨论了宿主-微生物组关系的遗传与基因组学层面。
主体内容专业总结
1 引言
人类与共生微生物群落经数百万年共进化，形成了紧密整合的“超级生物体”或“全生物”（holobiont）。火的使用、烹饪及谷物栽培改变了饮食结构，促进了大脑发育并影响胃肠道长度、菌群分区及上皮屏障功能。肠道微生物与宿主间存在双向通讯，即微生物组-肠-脑轴（MGBA），通过神经、激素及代谢产物向大脑下丘脑传递信号以调控饥饿与饱腹感；迷走神经是脑-心-胃肠系统间主要的双向副交感通路。肠神经系统（enteric nervous system，ENS）被称为“腹脑”，控制消化、肠道蠕动并影响免疫细胞。工业化带来的生活方式、饮食、环境毒物暴露、应激及气候变化等，与祖先型微生物多样性丧失及肥胖、糖尿病、过敏、自身免疫性疾病（ADs）、炎症性肠病（IBD）、多发性硬化乃至神经精神疾病等慢性非传染性疾病（NCDs）发病率上升相关。跨人群及灵长类比较研究显示，工业化社会人群已丢失大量共分化的肠道共生菌。
2 微生物与人类的共生关系
系统发育证据支持肠道细菌科（Bacteroidaceae和Bifidobacteriaceae）与人类属超过1500万年的共物种形成。微生物群促进巨噬细胞上MHC I类相关蛋白1（MR1）表达，维持黏膜相关固有T（MAIT）细胞功能以调节菌群及感染菌。健康人肠道以芽孢杆菌门（Bacillota）和拟杆菌门（Bacteroidota）为主，二者约占90%。厚壁菌门（Firmicutes）/拟杆菌门（Bacteroidetes）比值常作为菌群失调生物标志物。双歧杆菌属（Bifidobacterium）具有促稳态及抗炎免疫调节特性，其缺失与自身免疫病及免疫稳态受损相关。工业革命后菌群失调（dysbiosis）更常见，与ADs、代谢病及全身性疾病相关。早期抗生素或环境应激源干扰菌群可改变微生物-免疫互作，增加ADs及过敏风险。宿主遗传变异如FUT2（“分泌者”基因）及NOD2信号通路多态性影响菌群定植；微生物代谢产物丁酸盐可抑制宿主组蛋白去乙酰化酶（HDACs），改变染色质可及性及基因转录，构成双向基因组-微生物组对话。
3 宿主肠上皮细胞与微生物及免疫细胞的相互作用
肠上皮干细胞分化为多种特化细胞以维持屏障功能：杯状细胞持续分泌黏液形成物理屏障并容纳共生菌；簇状细胞作为化学感觉“哨兵”，通过IL-25、乙酰胆碱（ACh）、类二十烷酸及半胱氨酰白三烯C4（LTC4）信号激活2型固有淋巴样细胞（ILC2）；潘氏细胞分泌抗菌肽（如防御素、溶菌酶）。环境毒物如邻苯二甲酸酯、双酚A（BPA）、重金属（铅、汞）、农药（草甘膦）及细颗粒物（PM2.5）常与饮食应激、热应激及心理应激协同作用，减少有益菌（如乳酸杆菌属）并增加促炎菌，促进“肠漏”（leaky gut）及全身炎症。
4 MGBA与大脑偏侧化
直接证据表明大脑半球差异对肠道微生物群有特异性影响的证据仍有限。大脑偏侧性影响应激处理（右半球更显著）及免疫反应（左半球与增强免疫活性相关）。左半球主要关联副交感神经活动，促进肠道规律运动及黏液分泌；右半球主要关联交感神经活动，可能通过皮质醇/去甲肾上腺素减慢运动或增加通透性。慢性应激通过改变菌群可能间接导致不同的肠道“微生物特征”，但偏侧化与菌群间的因果关系尚需更多数据。
5 人类-微生物共进化基础与微生物多样性丧失
多项研究证实人类与皮肤、口腔、肠道等多部位微生物群落共进化数百万年。工业化显著降低了微生物多样性，西方化人群丢失大量祖先型分类群，其肠道细菌多样性为所有被研究灵长类中最低。对坦桑尼亚哈扎（Hadza）狩猎采集者的超深度宏基因组测序鉴定出124种在工业化人群中逐渐消失的肠道物种，其中44%的基因组不存在于现有参考数据集。多人群比较显示多样性丧失沿工业化梯度发展。驱动因素包括饮食、抗生素、过度卫生、剖宫产、配方奶喂养及环境应激源暴露，这些早期生命阶段的变化尤为关键，被描述为“看不见的灭绝”。真实世界暴露通常为慢性、低剂量、多种污染物混合，而多数实验设计仅关注单一高剂量污染物，忽视了污染物间协同或拮抗作用及宿主因素（年龄、性别、饮食、遗传）的影响。
6 微生物多样性降低与疾病的关联
菌群失调与多种疾病相关：系统性红斑狼疮（SLE）中Enterococcus gallinarum易位诱导Th17细胞及自身抗体产生，Ruminococcus gnavus在患者中升高5倍；类风湿关节炎（RA）中Prevotella copri扩增与易感性相关；多发性硬化（MS）中促炎菌（Akkermansia muciniphila、Methanobrevibacter、Blautia）增加而保护性抗炎菌（Faecalibacterium、Prevotella、Butyricicoccus）减少；IBD中丁酸盐产生菌（F. prausnitzii、R. hominis）减少；1型糖尿病（T1D）存在菌群失调。脑部疾病方面，菌群失调触发慢性全身炎症、改变神经递质（如血清素、GABA）产生并激活迷走神经；神经元过度活跃本身可触发补体C1q沉积及突触丢失，并招募抗体分泌B细胞及局部IgM促进C1q标记易损突触。皮肤（特应性皮炎）、肺（特发性肺纤维化）等部位亦受影响。环境毒物（邻苯二甲酸酯、BPA、重金属、草甘膦、PM2.5、持久性有机污染物POPs）与饮食及应激协同破坏MGBA，环境因素约占所有ADs病因的70%。
7 微生物与自身免疫性疾病
ADs在人群中发病率持续上升，环境毒物影响微生物组及其相关菌群家族。IBD、RA、MS、SLE、T1D等已就肠道微生物群及芽孢杆菌门、拟杆菌门、放线菌门的存在进行关联研究。部分研究未校正既往环境毒物暴露史，可能影响结果解释。
8 微生物组的遗传力
微生物组本身具有一定遗传力。双生子研究通过控制宿主遗传及局部环境相似性估计微生物组相关遗传力；单卵双生子的肠道微生物相似性显著高于双卵双生子。小鼠数量性状基因座（QTL）定位研究亦支持微生物组部分可遗传。宿主遗传变异与微生物组组成及多样性等定量性状相关。
9 人类宿主遗传学与微生物组
微生物组为高度复杂的生态系统，测量需聚焦特定元素并控制饮食、用药、年龄、遗传、生活方式、地理及社会经济因素等混杂因素。常用方法包括单一分类群丰度评估、主坐标分析等降维方法得到的群落汇总特征、Shannon多样性等多样性指标。统计设计上采用双生子研究、结构方程模型、典型相关分析及孟德尔随机化等方法。宿主基因表达与微生物组关联研究采用批量RNA测序（RNA-seq）、单细胞RNA测序（scRNA-seq）及空间转录组学。共进化研究需纵向设计以模拟宿主遗传缓慢变化及选择压力。
10 讨论
文献有力支持现代生活方式破坏了智人与微生物群之间的长期共进化关系，导致微生物多样性丧失并与多种慢性病风险增加相关。证据强度在肠道相关代谢/炎症疾病中最高，并延伸至多器官系统。因果关系因饮食、用药、年龄、遗传、生活方式等混杂因素而难以确证，但动物模型及人群比较提供汇聚性支持。当前从共进化视角聚焦于人类从农业社会向工业社会转变带来的饮食、营养及环境污染物暴露变化，共识指向迫切需要针对丢失微生物功能的恢复策略作为公共卫生干预的一部分。
11 结论
工业化驱动的微生物多样性丧失对人类-微生物古老伙伴关系的破坏，与全球慢性炎症/代谢/免疫/精神疾病发病率上升密切相关。针对丢失的微生物功能及分类群的恢复努力，代表公共卫生领域潜在的新兴前沿。
