毛花苷C通过STAT3/RhoE/CAV-1/eNOS轴拮抗顽固性高血压中AT1受体自身抗体诱导的内皮损伤

《Cell Communication and Signaling》：Moldavoside ameliorates hypertension and autoantibodies targeting the angiotensin II type 1 receptor-induced endothelial damage via regulation of RhoE/CAV-1/eNOS axis

　　

摘要

背景与目的

全球有超过1亿顽固性高血压患者遭受严重的内皮损伤。因此，探索内皮损伤的潜在机制并开发有效的干预措施已刻不容缓。

方法与结果

收集了顽固性高血压患者及对照组的临床数据和生化指标。相关分析和回归分析显示，靶向血管紧张素II 1型受体的自身抗体（AT₁-AA）与内皮损伤相关，可能是一个重要的致病因素。分离、提取和纯化AT₁-AA后，串联质谱标记蛋白质组学鉴定出AT₁-AA与RhoE/CAV-1/STATs轴之间的潜在关联。体外实验显示，AT₁-AA通过使eNOS在Ser1177位点去磷酸化并抑制RhoE表达来诱导内皮损伤。网络药理学分析预测，毛花苷C可能靶向多个分子，包括CAV-1、RhoE、STATs和eNOS。进一步研究表明，毛花苷C保护人脐静脉内皮细胞（HUVECs）免受AT₁-AA诱导的内皮损伤、RhoE下调和eNOS去磷酸化；然而，这种保护作用被eNOS抑制剂所抑制。在体内，毛花苷C逆转了AT₁-AA诱导的内皮损伤和血管重塑；然而，内皮特异性敲除RhoE使毛花苷C的保护作用丧失。免疫共沉淀、免疫荧光共定位、分子动力学模拟和免疫印迹实验表明，CAV-1促进eNOS的去磷酸化，而这一过程可被RhoE拮抗。有趣的是，AT₁-AA诱导STAT3在Tyr705位点去磷酸化，从而抑制RhoE表达，而这一过程可被毛花苷C逆转。

结论

毛花苷C拮抗AT₁-AA诱导的STAT3去磷酸化，恢复RhoE的表达。恢复的RhoE促进eNOS磷酸化，这可能有助于对抗AT₁-AA诱导的内皮损伤。