miR-548ah-3p调控高级别浆液性卵巢癌干细胞表型与治疗耐药性：microRNA驱动的信号重编程及替代多聚腺苷酸化动力学研究

《Cell Communication and Signaling》：miR-548ah-3p suppresses ovarian cancer stemness and therapeutic resistance through network-level signaling reprogramming within a distinct alternative polyadenylation landscape

　　

摘要

治疗耐药性和细胞可塑性仍然是高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）的主要挑战，但维持干性状态的 RNA 介导机制仍未完全清楚。在此，我们在富含卵巢癌干细胞（OCSC）的球体模型中研究了 microRNA 驱动的信号重编程和替代多聚腺苷酸化（APA）动力学。小 RNA 测序和靶向表达分析显示，在 OVCAR-3 球体、评估的药物耐药性卵巢癌模型、另一个 HGSOC 球体模型以及治疗耐药性临床肿瘤样本中，miR-548ah-3p 的丰度降低。miR-548ah-3p 的功能恢复抑制了干性相关表型，损害了迁移和侵袭能力，并使球体对基于铂类和 PARP 抑制剂的疗法重新敏感。

转录组分析显示，在长期恢复 miR-548ah-3p 后，OCSC 相关的转录程序部分逆转。差异表达和目标预测分析的整合确定了候选救援基因，这些基因富集于干性、上皮 - 间充质转化（EMT）和存活相关信号通路中，支持其网络水平的调节作用，而非孤立的单靶点效应。

APA 分析显示，球体中存在向远端多聚腺苷酸化位点使用的显著方向性偏差，这与延长的 3′UTR 景观一致。miR-548ah-3p 的恢复逆转了与球体相关的基因表达模式，而未广泛重塑 APA 轮廓，这表明信号重编程发生在相对稳定的异构体结构内。总之，这些发现支持 miR-548ah-3p 作为所研究 HGSOC 模型中干性相关表型的调节因子，以及 OVCAR-3 球体模型中治疗耐药性的调节因子。