交感神经来源细胞外囊泡通过miRNA介导的非经典上皮-间充质转化促进乳腺癌转移

《Cell Communication and Signaling》：Sympathetic nerve–derived extracellular vesicles promote metastatic traits in breast cancer via EMT-related microRNAs

摘要

背景

新兴证据表明，自主神经系统参与肿瘤进展，但神经-肿瘤通讯的分子机制仍不清楚。细胞外囊泡（EVs）通过在肿瘤微环境中传递生物活性分子，成为细胞间通讯的关键介质。本研究探讨了交感神经释放的EVs在诱导乳腺癌（BCa）转移相关特征中的作用。

方法

通过组织病理学分析评估临床BCa标本中交感神经的分布情况。为探究其潜在机制，将来源于分化PC12细胞（dPC12-EVs，一种交感神经样模型）的EVs应用于RMT-1大鼠BCa细胞。对EVs相关miRNA谱和转录组进行分析，随后评估细胞迁移和增殖情况。

结果

组织病理学分析显示，有淋巴结转移的患者原发肿瘤中交感神经纤维的比例高于无转移的患者。比较miRNA谱分析揭示dPC12来源的EVs中富集了12种miRNA货物。转录组分析表明，非经典上皮-间充质转化（EMT）相关程序被激活，且独立于经典的TGF-β和NFκB信号通路。EMT标志物分析验证了E-钙黏蛋白表达降低，波形蛋白和N-钙黏蛋白表达升高。功能验证表明，dPC12-EVs增强了RMT-1细胞的迁移和增殖，符合混合型EMT样表型。来自dPC12-EVs的合成miRNA组合可重现这些表型效应，而单个miRNA模拟物则不能，支持多种EVs相关miRNA协同作用的功能角色。

结论

这些发现表明，交感神经元来源的EVs通过miRNA介导的非经典EMT信号调控，增强乳腺癌细胞的运动和增殖，从而促进混合型EMT样表型的形成。