T3经THRβ/RXRβ-AMPKα-GPX4通路调控先天性甲状腺功能减退症肝细胞铁死亡与肝脏损伤的机制研究

《Cellular & Molecular Biology Letters》：Hypothyroidism drives hepatic ferroptosis via disrupting THRβ/RXRβ–AMPKα1–GPX4 axis

　　

摘要

背景

先天性甲状腺功能减退症（CH）是新生儿中最常见的内分泌疾病，全球发病率为1/1400–1/2800。已有报道指出CH与肝脏损伤相关，包括肝炎、代谢功能障碍相关脂肪性肝病和纤维化，但其潜在机制仍不清楚。本研究利用此前建立的CH猪模型，旨在阐明甲状腺功能减退诱导的肝脏损伤（HILI）的发病机制，并探索潜在的治疗策略。

方法

对CH猪的HILI进行了形态学、血清学及多组学整合分析。同时检测了人类CH新生儿血清铁含量。通过三碘甲状腺原氨酸（T3）处理及甲状腺激素受体/维甲酸X受体（THR/RXR）通路的调控，在多种物种的肝细胞中阐明T3对铁死亡的影响。

结果

CH猪自发出现肝脏疾病，表现为肝炎症和轻度纤维化。令人意外的是，肝脏样本的RNA测序显示CH猪中铁死亡通路显著富集。进一步的肝细胞铁死亡通过严重铁超载、谷胱甘肽代谢障碍及过量脂质过氧化得到证实。值得注意的是，CH仔猪和人类CH新生儿的血清铁水平均显著升高，提示铁稳态失衡在该疾病中具有临床意义。在分子层面，CH猪肝脏中T3缺乏导致AMPKα–GSK3β–NRF2–GPX4抗氧化轴功能受损。此外，我们发现T3处理能有效抵抗RAS选择性致死因子3（RSL3）诱导的铁死亡，该现象在来源于人类、猪和小鼠的肝细胞系中均得到验证。从机制上看，T3通过THRβ/RXRβ异源二聚体在转录水平上调PRKAA1，从而激活GSK3β–NRF2–GPX4信号级联反应，最终抑制脂质过氧化和铁死亡。

结论

本研究确立了CH与铁稳态失调之间的关联。我们鉴定出T3–THRβ/RXRβ–AMPKα1–GPX4通路作为抗铁死亡轴，其功能受损可能导致CH猪的肝细胞铁死亡和肝脏损伤。本研究不仅为HILI的发病机制提供了新的见解，也为该疾病及其他铁死亡相关肝病提供了潜在的治疗靶点。

图形摘要

（图片：图形摘要插图，展示T3–THRβ/RXRβ–AMPKα1–GPX4通路在先天性甲状腺功能减退症中铁死亡相关的肝脏损伤中的机制）