整合遗传预测与真实世界数据的数字医学方法在阿尔茨海默病药物重定位中的应用——阿司匹林的候选药物发现与验证

《Alzheimer's Research & Therapy》：Integrating genetically predicted transcriptomic signatures with longitudinal real-world data for drug repurposing in Alzheimer’s disease

摘要

老药新用（药物重定位）为扩展治疗手段有限的疾病的治疗选择提供了一种潜在策略，但将重定位候选药物推进至临床实施仍是一项挑战。大规模数据与先进的遗传学和流行病学方法的结合，可能有助于弥合这一差距。在此，我们提出了一种整合数字医学方法，该方法将基于遗传预测的转录组特征谱和扰动筛选用于候选药物发现，并结合多队列真实世界数据验证对优先候选药物进行系统性评估。我们将此方法应用于阿尔茨海默病（AD）——一种临床需求巨大且始终难以开发有效疗法的疾病。我们基于遗传预测的表达变化，在整体组织和小胶质细胞中构建了AD特征谱，随后查询连通图谱（Connectivity Map）数据库，识别出预计能逆转这些特征谱的化合物。阿司匹林在多个特征谱中均被可重复地识别为候选药物，并进行了进一步评估。随后，我们在范德堡大学医学中心的纵向电子健康记录数据、美国国立卫生研究院（NIH）"全民"研究计划的数据以及全国保险理赔数据中，考察了阿司匹林与AD新发病例的关联。在多项独立的观察性分析中，65岁前开始服用阿司匹林始终与较低的AD新发风险相关，且有信号提示累积暴露量和APOE ε4状态可能影响效应大小。人类皮层类器官的转录组分析提供了额外的实验支持，表明阿司匹林在野生类型器官中与AD相关的神经元通路改变之间的对抗作用，强于在AD类器官模型中的对抗作用。这种整合方法为基于遗传信息的药物重定位提供了一种可扩展的策略，将候选药物发现与临床评估有效衔接。