以p-tau217为先的序贯血浆生物标志物工作流程在阿尔茨海默病不确定性感知的诊断路径中的临床价值研究

《Alzheimer's Research & Therapy》：Reducing Alzheimer’s diagnostic uncertainty with a sequential plasma p-tau217 workflow in real-world memory clinic practice

摘要

背景

血浆p-tau217及p-tau217/Aβ42比值在阿尔茨海默病（AD）淀粉样蛋白病理检测中表现出高度准确性，正逐步进入专科临床工作流程。目前，单一p-tau217检测已在欧洲获得CE-IVDR认证，而p-tau217/Aβ42比值检测已在美国获FDA批准。然而，如何将这些指标最佳整合至不确定性感知的诊断路径中，尤其是针对处于诊断阈值附近的患者，仍有待明确。

方法

我们回顾性分析了2023年10月至2026年4月间就诊的562例连续记忆门诊患者。Core1淀粉样蛋白状态依据2024年阿尔茨海默病协会修订标准，通过脑脊液（CSF）生物标志物和/或淀粉样蛋白PET影像学确定。血浆生物标志物采用Lumipulse G600II平台检测。我们比较了三种双阈值工作流程：单独使用p-tau217；将p-tau217/Aβ42作为通用前置比值检测；以及以p-tau217为先的序贯工作流程，即仅对p-tau217结果处于中间区的患者加测p-tau217/Aβ42。排除阈值和纳入阈值分别设定为灵敏度≥95%和特异度≥95%。反向序贯工作流程及内部时间验证作为敏感性分析使用。

结果

Core1+患病率为71.2%（n=400）。p-tau217的AUC达到0.935（95%CI 0.908–0.962），优于p-tau181（0.826）、Aβ42/Aβ40（0.797）、GFAP（0.789）及NfL（0.566；所有p<0.001）。p-tau217双阈值方法产生17.8%的中间区，决策区准确率为94.1%。通用前置p-tau217/Aβ42的全局判别力高于单独p-tau217（AUC 0.946；p=0.011），但仅将不确定区比例边际性降低至17.1%。以p-tau217为先的序贯工作流程将不确定区比例降至12.3%，每1,000例患者可减少56次确认性脑脊液或淀粉样蛋白PET检测，灵敏度0.937，特异度0.935，阳性预测值0.973，阴性预测值0.855。反向序贯工作流程分类表现相当，但需要对所有患者前置检测p-tau217/Aβ42。尽管Core1+患病率发生15个百分点的偏移，内部时间验证仍确认了模型的适用性（验证AUC 0.941；ΔAUC=+0.018；p=0.54）。

结论

在该真实世界记忆门诊队列中，p-tau217/Aβ42较高的全局AUC在用作通用前置替代检测时未能转化为不确定区比例的有意义降低。当其作为p-tau217中间区患者的第二步检测手段时，临床价值更为显著，支持不确定性感知的血浆生物标志物工作流程优先安排确认性脑脊液或淀粉样蛋白PET检测。