阿尔茨海默病中CR1阳性少突胶质细胞的功能损伤特征与外周生物标志物潜力

《Alzheimer's Research & Therapy》：Multi-omic characterization of CR1+ oligodendrocytes reveals conserved pathology and a peripheral biomarker in Alzheimer’s disease

摘要

背景

补体受体1（CR1）是迟发性阿尔茨海默病（AD）中被最为一致地识别的遗传风险因素之一，但通过何种细胞类型发挥该遗传风险仍不明确。近期的单核RNA测序（snRNA-seq）研究已将AD风险变异体与少突胶质细胞（ODC）中特异性表达的CR1联系起来。然而，ODC中CR1上调的功能后果、跨脑区一致性及其生物标志物潜力在很大程度上仍未被探索。

方法

利用AD GWAS共定位分析、孟德尔随机化（MR）和snATAC-seq将CR1基因座与ODC联系起来。整合三个独立的snRNA-seq队列，涵盖前额叶皮层（PFC）和颞中回（MTG），对CR1⁺和CR1^? ODC进行差异表达、功能富集、拟时间及细胞-细胞通讯分析。在ADNI队列（n?=?442）中评估外周血CR1转录水平，并在独立的本机构队列（n?=?108）中通过ELISA检测血浆可溶性CR1（sCR1）蛋白。

结果

GWAS共定位分析和MR分析证实，CR1基因座的AD遗传风险通过增加ODC CR1表达发挥作用。在三个独立的脑队列中，CR1在AD ODC中呈选择性升高，CR1⁺亚群表现出微管去稳定化、囊泡功能障碍及突触-髓鞘支持的丧失；在差异表达基因中，HAPLN2是唯一在所有队列中一致下调的基因。在外周血中，CR1转录水平升高与认知功能下降相关，且独立于APOE4和ATN生物标志物，CR1与APOE4的组合提高了诊断分类性能（AUC?=?0.789）。进一步通过ELISA检测血浆sCR1蛋白，AD患者中sCR1水平升高且判别性能强（AUC?=?0.935）。

结论

CR1标记了AD中一种跨脑区保守的功能受损ODC群体，该群体在遗传上与CR1基因座的AD风险相关，其特征为HAPLN2下调和突触-髓鞘连接中断。外周CR1可能作为反映该ODC病理的候选生物标志物，独立于经典AD生物标志物通路，有待进一步验证。