基于CMap老药新用策略发现阿扎胞苷靶向滑膜DNMT3A为骨关节炎潜在表观遗传治疗靶点

《Clinical Epigenetics》：Screening of potential therapeutic drugs for osteoarthritis based on CMap analysis and investigation of their mechanisms of action

【字体：大中小】 时间：2026年10月04日 来源：Clinical Epigenetics 5.7

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　　摘要背景骨关节炎（OA）是一种累及整个关节的疾病，目前缺乏疾病修饰药物。滑膜，特别是成纤维样滑膜细胞（FLS），在疾病进展中起着关键作用。本研究旨在通过生物信息学老药新用方法识别新的滑膜治疗靶点。方法分析人体骨关节炎（OA）和非OA膝关节滑膜的转录组数据集，以识别共同的差异表

摘要

背景

骨关节炎（OA）是一种累及整个关节的疾病，目前缺乏疾病修饰药物。滑膜，特别是成纤维样滑膜细胞（FLS），在疾病进展中起着关键作用。本研究旨在通过生物信息学老药新用方法识别新的滑膜治疗靶点。

方法

分析人体骨关节炎（OA）和非OA膝关节滑膜的转录组数据集，以识别共同的差异表达基因（DEGs）。使用方向性DEG特征查询连接图谱（CMap），以预测能够逆转OA相关表达模式的化合物。主要候选通路在原始人OA成纤维样滑膜细胞（FLS）中使用阿扎胞苷和DNMT3A敲低进行评估，并在通过关节内shRNA处理的膝OA手术诱导大鼠模型中进行评估。

结果

三个滑膜数据集之间有61个重叠的DEGs，其中60个方向一致的基因用于CMap查询。阿扎胞苷是表现出强烈负连接的化合物之一，其注释的DNMT靶标DNMT3A在人OA滑膜和OA-FLS中表达增加。阿扎胞苷处理和DNMT3A敲低减少了OA-FLS中的全基因组DNA甲基化以及炎症和分解代谢基因的表达。条件培养基实验支持OA-FLS对软骨细胞炎症激活的间接贡献。在膝OA大鼠模型中，关节内注射阿扎胞苷或shDNMT3A减轻了滑膜炎和软骨损伤。

结论

这些发现确定了滑膜DNMT3A作为与OA炎症相关的候选表观遗传调节因子，并支持进一步评估选择性、局部递送的DNMT3A抑制。在推断疾病修饰作用或临床疗效之前，需要进行位点特异性甲基化研究、安全性测试以及在更多OA模型中的验证。

背景

骨关节炎（OA）是一种累及整个关节的疾病，目前缺乏疾病修饰药物。滑膜，特别是成纤维样滑膜细胞（FLS），在疾病进展中起着关键作用。本研究旨在通过生物信息学老药新用方法识别新的滑膜治疗靶点。

方法

分析人体骨关节炎（OA）和非OA膝关节滑膜的转录组数据集，以识别共同的差异表达基因（DEGs）。使用方向性DEG特征查询连接图谱（CMap），以预测能够逆转OA相关表达模式的化合物。主要候选通路在原始人OA成纤维样滑膜细胞（FLS）中使用阿扎胞苷和DNMT3A敲低进行评估，并在通过关节内shRNA处理的膝OA手术诱导大鼠模型中进行评估。

结果

三个滑膜数据集之间有61个重叠的DEGs，其中60个方向一致的基因用于CMap查询。阿扎胞苷是表现出强烈负连接的化合物之一，其注释的DNMT靶标DNMT3A在人OA滑膜和OA-FLS中表达增加。阿扎胞苷处理和DNMT3A敲低减少了OA-FLS中的全基因组DNA甲基化以及炎症和分解代谢基因的表达。条件培养基实验支持OA-FLS对软骨细胞炎症激活的间接贡献。在膝OA大鼠模型中，关节内注射阿扎胞苷或shDNMT3A减轻了滑膜炎和软骨损伤。