脓毒症相关脑病的性别依赖性氧脂质代谢重塑及其神经病理机制

《Journal of Neuroinflammation》：Sex-dependent cerebral inflammatory responses underlie sepsis-associated encephalopathy with altered brain oxylipin metabolism

　　

摘要

背景

脓毒症相关脑病（SAE）是脓毒症的常见并发症，且具有显著的性别二态性，但其潜在机制尚不清楚。氧脂质信号在神经炎症中起着至关重要的作用，但性别如何调节脓毒症期间的脑部氧脂质谱尚未得到系统探索。

方法

通过盲肠结扎穿孔（CLP）在雄性雌性 C57BL/6 小鼠中诱导脓毒症。使用 LC-MS/MS 技术于 CLP 后 24 小时对脑组织进行靶向氧脂质代谢组学研究。通过 Western 印迹和免疫荧光分析关键酶和转运蛋白的表达；使用 ELISA 测定细胞因子。术后 7 天通过旷场实验和新物体识别测试评估认知功能。

结果

脓毒症引起了脑部氧脂质谱的深刻重编程，其特征是环氧化酶（COX）通路激活和细胞色素 P450（CYP450）环氧化酶衍生的 EpFA 下调。观察到显著的性别二态性，即雄性脓毒症小鼠的 COX 和脂氧合酶（LOX）通路激活程度显著高于雌性，并伴有花生四烯酸/二十二碳六烯酸（AA/DHA）代谢周转增强、游离 DHA 池降低的趋势、DHA 转运蛋白主要促进超家族结构域蛋白 2A（MFSD2A）下调以及脑部 COX-2 和 12/15-LOX 表达增加。相反，雌性脓毒症小鼠保留了 MFSD2A 表达，并且与雄性脓毒症小鼠相比，显示出游离 DHA 池更大的趋势。这些代谢差异与神经病理结果密切相关；雄性小鼠表现出更严重的小胶质细胞激活、神经元丢失、促炎细胞因子表达以及显著的认知和焦虑样行为缺陷，而雌性小鼠在很大程度上受到保护。

结论

脓毒症诱导脑部氧脂质代谢组学的性别依赖性重塑。雄性中 COX 和 LOX 通路的显著激活是更严重神经炎症和认知障碍的关键驱动因素，而 CYP450 环氧化酶衍生的 EpFA 下调可能代表 SAE 的常见病理特征。这些发现确立了性别作为 SAE 中的关键生物学变量，并确定氧脂质通路作为性别特异性治疗干预的潜在靶点。

图形摘要