单细胞多组学揭示SPP1?巨噬细胞及CEBPβ调控程序在慢性肾移植排斥纤维化中的关键作用

《Journal of Translational Medicine》：Single-cell multi-omics characterization of rejection in transplanted kidneys reveals key cell types and candidate regulators of chronic rejection

摘要

背景

慢性排斥反应是长期肾脏同种异体移植物存活的主要决定因素，但其起始和进展背后的免疫学机制仍未得到完全阐明。

方法

为了阐明慢性肾移植排斥过程中免疫细胞的动态演化和相互作用网络，我们建立了一种小鼠肾移植模型，对不同移植后阶段的同种异体移植物中的免疫细胞进行了单细胞 RNA 测序和 ATAC 测序，并构建了一个从急性排斥到慢性纤维化的免疫多组学图谱。

结果

单细胞测序显示，一种晚期、终末样的 SPP1⁺ 巨噬细胞状态在慢性同种异体移植物中富集，并在以巨噬细胞为中心的相互作用网络中占据中心位置。染色质可及性和基序分析进一步鉴定了一个以 CEBPβ 为中心的调控程序，该程序与该亚群中细胞外基质重塑基因的持续激活相关。整合配体 - 受体和通路分析勾勒出了一个以 SPP1? 巨噬细胞和 CD8? 组织驻留记忆 T 细胞之间的相互作用为中心的调控轴，表明这种预测的相互作用网络与慢性排斥过程中纤维化相关的免疫重塑有关。

结论

本研究提供了肾脏同种异体移植物排斥反应的高分辨率纵向免疫图谱，并鉴定出 SPP1⁺ 巨噬细胞和 CEBPβ 相关调控程序作为慢性排斥过程中纤维化过程的候选贡献者。这些发现为未来的机制和治疗研究提供了框架，但在临床应用之前仍需进行功能验证和人类临床转化。