低剂量HSP90抑制诱导GRP78表面抗原化重塑以增强实体瘤CAR导向免疫治疗

《Molecular Cancer》：HSP90 inhibition drives GRP78 relocalization to potentiate CAR-based immunotherapy during tumor evolution

　　摘要治疗压力下的肿瘤进化通过适应性蛋白稳态缓冲促进耐药。HSP90 是一种关键的分子伴侣，可稳定突变蛋白并支持肿瘤适应。破坏这种应激缓冲系统是否能改善免疫治疗效果仍不清楚。我们利用多激酶抑制剂耐药的（MKIR）肝细胞癌（HCC）演化肿瘤模型和患者样本，证明低剂量 HSP90 抑制可通过依赖 DnaJ 热休克蛋白家族（Hsp40）成员 C1（DNAJC1）的转运，精确诱导 GRP78 从内质网重新定位至肿瘤细胞表面。这种应激诱导的肿瘤抗原（SITA）将 GRP78 转化为可靶向治疗的表面抗原，并增强其对 GRP78 靶向 CAR-NK 细胞的敏感性。在异种移植和同基因肿瘤模型中，HSP90-GRP78 轴的蛋白稳态扰动增强了 CAR-NK 和 CAR-T 细胞活性，并促进了 GRP78 高表达肿瘤微环境中的 NK 细胞和巨噬细胞浸润。总之，这些发现揭示了一种此前未被认识到的 SITA 概念，即演化肿瘤中的适应性蛋白稳态缓冲可被重新设计，从而实现针对实体瘤的精确 CAR 导向免疫治疗。图形摘要