血脑屏障功能障碍与淀粉样蛋白毒性协同加剧果蝇模型阿尔茨海默病样神经退行性变

《Biological Research》：GPCR/moody reduction at the blood–brain barrier accelerates Alzheimer’s-like neurodegeneration in Drosophila

　　

摘要

背景

血脑屏障（BBB）通过调节大脑与循环血液之间的分子交换，对维持中枢神经系统稳态至关重要。该屏障的功能障碍与多种神经退行性疾病的进展有关，包括阿尔茨海默病（AD）。

结果

本研究利用黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）模型探讨了BBB完整性在调节类AD病理中的作用。我们在所有胶质细胞中表达人类淀粉样蛋白β（hAβ_1–42）构建了AD模型，该模型表现为寿命缩短、运动能力下降和淀粉样斑块沉积。为诱导BBB功能障碍，我们选择性地敲低了周神经膜下胶质细胞（SPG）中的G蛋白偶联受体moody，SPG是果蝇BBB的关键组成部分。敲低moody导致细胞旁通透性显著增加，但并未明显改变hAβ_1–42的积累。然而，BBB破坏加剧了神经退行性变，表现为视叶中囊泡形成和细胞凋亡增加，以及髓体和蘑菇体β叶中的神经突触体积减小。行为学检测表明，敲低moody加速了AD动物的运动能力衰退并增加了癫痫发作易感性，而在未表达hAβ_1–42的果蝇中未观察到这些效应。

结论

综上所述，我们的发现证明了BBB功能障碍与淀粉样蛋白毒性之间存在协同作用，突出了BBB完整性对神经退行性变的保护作用。本研究确立了果蝇作为解析AD神经血管贡献的有力模型，并强调了维持BBB在减缓疾病进展中的重要性。