构建胃癌细胞脱离相关预后标志物并揭示 CD36 调控化疗耐药机制

《Biology Direct》：Development of a novel anoikis-related prognostic signature and validation of CD36 as a potential target for reversing 5-FU resistance in gastric cancer

摘要

背景

胃癌（GC）仍是癌症相关死亡的主要原因，化学耐药性和转移是有效治疗的主要障碍。细胞脱离（anoikis）抗性是一种关键的生存机制，使肿瘤得以扩散；然而，与细胞脱离相关的基因的细胞异质性及其在重塑肿瘤微环境（TME）和介导药物耐药性中的具体作用仍不明确。本研究旨在构建一个可靠的预后标志物，并阐明驱动胃癌高风险表型的多维机制。

结果

通过整合批量和单细胞转录组数据，我们构建了一个包含八个基因的新型与细胞脱离相关的预后标志物。该标志物对总体生存具有显著的预后价值，并作为一个独立的预后因子。功能分析显示，高风险患者表现出“免疫抑制的微环境”表型，其特征是T细胞浸润减少和间质通路激活受到抑制。单细胞RNA测序（scRNA-seq）进一步解析了该标志物的细胞来源，揭示了明显的细胞异质性：间质重塑基因（例如COL5A1）在成纤维细胞中富集，这有助于形成免疫排斥屏障，而CD36在间质细胞和恶性细胞中表现出独特的双重分布。使用15对临床组织进行的实验验证证实了胃癌中CD36的显著上调。功能实验表明，CD36是决定化疗敏感性的关键因素：沉默CD36可显著提高胃癌细胞对5-氟尿嘧啶（5-FU）的敏感性并促进生长抑制，而CD36的过表达则赋予了强大的药物耐药性。

结论

我们建立了一个与细胞脱离相关的预后标志物，并提供了多组学证据，揭示了这些基因如何协调形成免疫抑制性微环境并驱动内在的化疗耐药性。重要的是，我们确定CD36是一个代谢脆弱点，表明靶向CD36可能是克服胃癌中5-FU耐药性的潜在治疗策略。

背景

胃癌（GC）仍是癌症相关死亡的主要原因，化学耐药性和转移是有效治疗的主要障碍。细胞脱离抗性是一种关键的生存机制，使肿瘤得以扩散；然而，与细胞脱离相关的基因的细胞异质性及其在重塑肿瘤微环境（TME）和介导药物耐药性中的具体作用仍不明确。本研究旨在构建一个可靠的预后标志物，并阐明驱动胃癌高风险表型的多维机制。

结果

通过整合批量和单细胞转录组数据，我们构建了一个包含八个基因的新型与细胞脱离相关的预后标志物。该标志物对总体生存具有显著的预后价值，并作为一个独立的预后因子。功能分析显示，高风险患者表现出“免疫抑制的微环境”表型，其特征是T细胞浸润减少和间质通路激活受到抑制。单细胞RNA测序（scRNA-seq）进一步解析了该标志物的细胞来源，揭示了明显的细胞异质性：间质重塑基因（例如COL5A1）在成纤维细胞中富集，这有助于形成免疫排斥屏障，而CD36在间质细胞和恶性细胞中表现出独特的双重分布。使用15对临床组织进行的实验验证证实了胃癌中CD36的显著上调。功能实验表明，CD36是决定化疗敏感性的关键因素：沉默CD36可显著提高胃癌细胞对5-氟尿嘧啶（5-FU）的敏感性并促进生长抑制，而CD36的过表达则赋予了强大的药物耐药性。

结论

我们建立了一个与细胞脱离相关的预后标志物，并提供了多组学证据，揭示了这些基因如何协调形成免疫抑制性微环境并驱动内在的化疗耐药性。重要的是，我们确定CD36是一个代谢脆弱点，表明靶向CD36可能是克服胃癌中5-FU耐药性的潜在治疗策略。