谷氨酰胺标记的索拉非尼和阿托伐他汀共负载聚合物纳米颗粒用于诱导结直肠癌混合细胞死亡：第一部分——处方制备、表征及体外/体内安全性与疗效评价

《AAPS PharmSciTech》：Glutamine-tagged Sorafenib and Atorvastatin Coloaded Polymeric Nanoparticles for Hybrid Cell Death Induction in Colorectal Cancer: Part I Formulation, Characterization, In-vitro/In-vivo Safety and Efficacy Evaluation

摘要

本研究探索了索拉非尼（SOR）和阿托伐他汀（ATST）诱导基于铁死亡和细胞凋亡的混合细胞死亡机制的潜力。协同作用的 ATST + SOR 组合通过谷氨酰胺标记的 PLGA 纳米颗粒（ATST + SOR/G-PLGA NPs）递送，以促进肿瘤内特异性。采用 Box-Behnken 设计（BBD）利用 DesignExpert? 软件对该配方进行了优化。优化后的 ATST + SOR/G-PLGA NPs 呈球形，粒径约为 178.3 ± 12.6 nm，多分散指数（PDI）为 0.151 ± 0.08，Zeta 电位为 -24.8 ± 5.8 mV。该配方表现出双相缓释特性，且在酸性 pH 环境下释放率更高。体外生物学评估显示，细胞活力呈剂量依赖性下降，IC₅₀ 值降低。在铁死亡抑制剂 Ferrostatin-1 存在的情况下，IC₅₀ 值显著升高。暴露于 ATST + SOR/G-PLGA NPs 导致丙二醛（MDA）、活性氧（ROS）、谷胱甘肽（GSH）水平升高，晚期凋亡/坏死细胞增加，以及线粒体膜去极化。药代动力学研究表明，与游离的 SOR 和 ATST 相比，AUC_0-∞ 提高了 2.63 和 2.93 倍，MRT 改善了 2.58 和 2.84 倍。临床前疗效研究显示，肿瘤体积显著减小，抑制率更高。毒性评估未发现全身或器官毒性迹象，表明该配方适用于体内递送。总之，所提出的策略通过诱导混合细胞死亡机制，为管理晚期恶性肿瘤提供了一条强有力的途径。此外，营养转运蛋白靶向的聚合物纳米系统呈现出一种有效的方法，值得进一步研究。

图形摘要

本研究探索了索拉非尼（SOR）和阿托伐他汀（ATST）诱导基于铁死亡和细胞凋亡的混合细胞死亡机制的潜力。协同作用的 ATST + SOR 组合通过谷氨酰胺标记的 PLGA 纳米颗粒（ATST + SOR/G-PLGA NPs）递送，以促进肿瘤内特异性。采用 Box-Behnken 设计（BBD）利用 DesignExpert? 软件对该配方进行了优化。优化后的 ATST + SOR/G-PLGA NPs 呈球形，粒径约为 178.3 ± 12.6 nm，多分散指数（PDI）为 0.151 ± 0.08，Zeta 电位为 -24.8 ± 5.8 mV。该配方表现出双相缓释特性，且在酸性 pH 环境下释放率更高。体外生物学评估显示，细胞活力呈剂量依赖性下降，IC₅₀ 值降低。在铁死亡抑制剂 Ferrostatin-1 存在的情况下，IC₅₀ 值显著升高。暴露于 ATST + SOR/G-PLGA NPs 导致丙二醛（MDA）、活性氧（ROS）、谷胱甘肽（GSH）水平升高，晚期凋亡/坏死细胞增加，以及线粒体膜去极化。药代动力学研究表明，与游离的 SOR 和 ATST 相比，AUC_0-∞ 提高了 2.63 和 2.93 倍，MRT 改善了 2.58 和 2.84 倍。临床前疗效研究显示，肿瘤体积显著减小，抑制率更高。毒性评估未发现全身或器官毒性迹象，表明该配方适用于体内递送。总之，所提出的策略通过诱导混合细胞死亡机制，为管理晚期恶性肿瘤提供了一条强有力的途径。此外，营养转运蛋白靶向的聚合物纳米系统呈现出一种有效的方法，值得进一步研究。

图形摘要