感官γ频率夹带在伴或不伴认知损害的老年人中的系统评价与探索性荟萃分析

《GeroScience》：Sensory gamma entrainment in older adults with or without cognitive impairment: a systematic review and exploratory meta-analysis

　　

： 利用感官刺激进行γ频率夹带（GENUS）是一种正在老年人群中（包括认知正常者及阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）患者）进行研究的非侵入性干预方法；然而，目前人体证据在结构、功能、生物标志物、电生理及认知等多个领域仍较为分散。研究人员按照PRISMA 2020指南及一项回顾性注册的PROSPERO方案，检索了PubMed、Embase、Scopus和Web of Science中2016年1月至2025年12月发表的英文文献。符合条件的研究评估了年龄≥60岁成人（包括AD谱系及认知正常老年人）中非侵入性感官γ频率刺激的效果，并在至少一个相关领域报告了定量结局。主要采用叙述性综合（narrative synthesis）方法，并辅以针对海马及脑室体积变化的探索性随机效应荟萃分析。共纳入8项研究，干预时长从单次刺激到6个月不等。各领域结果方向性有利，但均来自样本量小、异质性高且结局互不重叠的研究。液体生物标志物证据仅限于来自单项非对照研究的探索性免疫相关发现。对照性结构研究提示可能减缓海马萎缩、脑室扩大及白质退变。功能连接结果提示可能保留AD相关网络中的连接性。脑电图（electroencephalography, EEG）研究支持靶点参与，夹带强度及传播因刺激参数和个体特征而异。小型探索性研究中的认知结局未确立一致的获益。针对脑室及海马体积变化的探索性合并效应虽方向有利，但在保守敏感性分析中并不稳健。GENUS的人体证据虽有前景，但仍属初步且具有假设生成性质；在得出确切疗效结论之前，尚需更大规模、充分把握度且标准化的试验。

论文主体内容总结：

引言

γ频段振荡通常定义为30–100 Hz范围内的神经活动，在感觉整合、注意、工作记忆及大规模神经通信等高级脑功能中发挥重要作用。这些节律主要由兴奋性锥体神经元与快速放电的小清蛋白阳性中间神经元在皮层及海马环路中的相互作用产生。动物模型与人体研究的汇聚证据表明，γ振荡在AD中受损。在淀粉样病理的转基因小鼠模型中，即使尚未出现明显斑块沉积，海马及内嗅皮层的γ功率已降低，提示γ功能障碍可能代表早期病理生理事件而非神经退行性变的单纯后果。在人类中，轻度认知损害（mild cognitive impairment, MCI）及AD痴呆患者中亦报道了γ频带活动改变，但效应方向取决于记录情境与分析指标。机制上，这种功能障碍与淀粉样蛋白相关的抑制性中间神经元功能损害及由此导致的网络过度兴奋有关。γ振荡也可通过感官刺激外部驱动，临床前研究提示这种做法可能修饰与神经退行性变相关的病理过程。在AD及其他脑损伤小鼠模型中，γ频率感官刺激与淀粉样及tau相关病理、胶质及免疫信号、突触或髓鞘完整性以及行为结局的改变相关。这些临床前发现为将GENUS转化至人体研究提供了生物学依据。目前人体转化研究主要关注可行性、靶点参与及结构、功能、液体生物标志物、电生理和认知领域的早期信号。尽管近年人体文献有所扩展，但现有研究在设计、受试人群、刺激方案及结局指标方面仍高度异质，尚无系统评价跨结局领域全面综合这些证据。

方法

本系统评价遵循PRISMA 2020指南实施，并在PROSPERO注册（CRD420261359274；注册于2026年4月3日）。注册在文献检索完成后进行。检索PubMed、Embase、Scopus及Web of Science中2016年1月至2025年12月发表的英文文献。检索词涵盖γ频率感官刺激与神经退行性疾病。去重后由两名评审员独立进行标题/摘要及全文阶段筛选，分歧通过讨论或由第三名评审员裁定。纳入标准包括：受试者年龄≥60岁（包括认知正常者及认知损害、痴呆或AD患者）；干预为非侵入性感官刺激以γ频率（约40 Hz）通过视觉、听觉或视听联合方式实施；报告至少一项与脑结构、脑功能、电生理或认知相关的定量结局；以英文发表为同行评审原创研究。排除标准包括仅涉及儿童、青少年或年轻成人，或混合年龄人群无法分离老年人数据；仅涉及动物模型或体外制备；使用非感官性γ频率神经调控方法（如经颅交流电刺激（tACS）、经颅磁刺激（TMS）或经颅聚焦超声）；仅以会议摘要、社论、信件、病例报告、研究方案或未经同行评审全文的预印本形式发表；或仅报告刺激设备的技术开发或工程验证而无人体临床或神经生理结局数据。偏倚风险评估采用适合研究设计的工具：随机对照试验采用Cochrane偏倚风险2（RoB 2）工具，准实验研究采用修订版JBI准实验研究关键评估清单，横断面研究采用JBI分析性横断面研究关键评估清单。因三项EEG研究由评审团队成员撰写，额外程序用于最小化潜在偏倚。数据由一名评审员提取并由第二名评审员独立核对。鉴于纳入研究数量少，采用单提取加核验方式而非完全独立双提取。由于设计、受试人群、刺激方案、对照条件及结局指标存在异质性，叙述性综合为主要证据整合方法，并参照无荟萃分析综合（SWiM）报告指南，按五个结局领域组织：结构神经影像、功能神经影像与连接性、液体生物标志物、EEG与电生理、认知与行为。在可定量合并处进行了探索性荟萃分析。Chan等人及Agger等人报告了可比较的结构神经影像结局，即海马及脑室体积变化以基线百分比变化表示。标准化均差以Hedges' g计算，并使用DerSimonian–Laird随机效应模型合并。因仅两项研究贡献每项合并估计，荟萃分析被视为探索性和假设生成性。采用Hartung–Knapp–Sidik–Jonkman（HKSJ）调整及其下限修正作为推断精度的主要依据。

结果

研究选择：系统检索共识别1,310条记录（PubMed 215条；Embase 242条；Scopus 515条；Web of Science 338条）。去重后811条记录进行标题/摘要筛选，排除803条，8篇报告进入全文评估，最终8项研究纳入定性综合，其中2项报告可比较的结构结局并纳入探索性荟萃分析。

研究特征：8项纳入研究在设计、受试人群、刺激方式、治疗时长及结局指标方面各异。样本量10至38人不等，治疗时长从单次刺激到6个月不等，人群从认知正常老年人到轻度AD痴呆患者。

偏倚风险：三项随机对照试验中，Chan等人及Agger等人被判定为存在一定担忧，Da等人被判定为总体高偏倚风险。准实验研究在其非随机设计限制内被认为方法学上可接受。Shao等人的横断面研究因其样本量小及易受未控制混杂影响而被谨慎解读。

结构神经影像：三项研究报告结构MRI结局，但影像标志物各异。Chan等人在3个月随机试点研究中报告活性组脑室扩大及海马萎缩较对照组减少。Agger等人显示类似方向性模式，但结构效应取决于随访时长：第6周无明显组间分离，至第12周活性组呈现相对保留模式。Da等人在6个月每日刺激后报告白质及髓鞘相关结局有利，以内嗅区效应最显著，但该研究因高偏倚风险需特别谨慎解读。

功能神经影像与连接性：Chan等人的静息态fMRI提示活性刺激与AD相关网络中连接性的相对保留或增强相关，最明确的发现涉及内侧视觉网络及后扣带回相关连接性。He等人的延迟启动单臂可行性研究显示，8周每日闪烁刺激后后扣带回皮层与楔前叶之间的功能连接增加，而4周无刺激或仅4周刺激后无显著变化。

液体生物标志物：He等人评估了脑脊液（CSF）淀粉样β42、总tau及磷酸化tau，均未见显著变化。探索性分析发现8周刺激后免疫因子谱改变，包括肿瘤坏死因子相关弱凋亡诱导因子（TWEAK）下降。

EEG与电生理：五项研究报告EEG相关结局。Park等人显示较低刺激频率及较高亮度下夹带更强。He等人显示前驱期AD患者中可靠的40 Hz夹带。Yoon等人提示传播部分取决于个体中心频率。Park等人表明白质微结构完整性与夹带γ活动向视觉皮层外传播的程度相关。Shao等人区分了夹带者与非夹带者，提示基线神经状态可能影响反应可能性及程度。

认知与行为：Chan等人在3个月评估时显示活性组面孔-名字联想延迟回忆测试（FNA-DRT）表现改善，而全局认知指标无显著组间差异，并报告活性组日内稳定性改善。Agger等人使用ADAS-Cog+EF&FA评估，活性组在第6周及第12周得分方向性低于安慰剂组，但差异未达统计学显著性。

探索性荟萃分析：海马体积变化主要分析中DL-Wald估计方向有利但未达统计显著（g=0.687, 95% CI ?0.165至1.539, p=0.114）；在ad hoc HKSJ调整下置信区间显著增宽（95% CI ?4.836至6.211, p=0.359）。敏感性分析中合并效应减弱（g=0.302, p=0.478）。脑室体积变化主要分析中DL-Wald合并效应显著有利于活性GENUS（g=?1.330, 95% CI ?2.241至?0.419, p=0.004），但ad hoc HKSJ调整后不再显著（95% CI ?7.237至4.576, p=0.214）。敏感性分析中效应减弱且不显著（g=?0.779, p=0.184）。

讨论

本评价识别出GENUS在结构、功能、电生理、生物标志物及认知结局领域的小型且异质性的人体证据。尽管多项研究报告方向性有利发现，现有证据不允许就临床疗效得出确切结论。探索性生物标志物变化仅在单项非对照研究中报告，证据仍不足以进行确切解读。目前最明确的支持属机制性而非确认性，多数文献关注可行性、靶点参与及个体间变异。结构合并估计脆弱，在保守推断下不保持统计显著性。结构效应解读需极大谨慎：脑室合并估计仅来自两项小型试点试验，依赖于事后时间点配对决策，且对敏感性分析不稳健。小样本试点研究的效应量易受赢家诅咒、小研究效应及均值回归影响。EEG文献支持GENUS的机制合理性，并表明夹带强度及传播取决于刺激参数及受试者特定神经或结构特征。若排除评审团队成员撰写的三项EEG研究，剩余独立EEG证据将主要限于靶点参与及个体间变异，参数优化及传播相关发现的支持将大幅减少。局限性包括：符合条件的研究数量极少且高度异质；探索性荟萃分析仅基于两项研究；时间点配对策略在数据提取期间确定而非完全预先规定；PROSPERO注册为回顾性完成；Da等人被判定为高偏倚风险；三项EEG研究存在作者团队参与；发表偏倚无法正式评估；未进行GRADE评估；补充检索方法未实施；英文语言限制可能排除相关研究。

结论

总体而言，当前GENUS在老年人（包括认知损害个体）中的人体研究仍属初步且异质。现有研究提供可行性、靶点参与及结构神经影像、功能连接、电生理、生物标志物和认知领域可能效应的信息；然而，证据不足以确立临床疗效或疾病修饰效应。两项对照研究的探索性荟萃分析在常规DerSimonian–Laird–Wald方法下产生方向性有利的海马及脑室体积变化合并估计，但在更保守的ad hoc HKSJ调整下不具统计显著性，且对时间点选择敏感。这些发现应被视为假设生成性，并作为充分把握度、标准化、假对照试验的依据，而非治疗获益的证据。