《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》：1?F-sodium fluoride PET/CT as a complementary measure of osteoblastic disease burden in axial spondyloarthritis: a prospective exploratory study
编辑推荐：
目的：确定骶髂关节（sacroiliac joint, SIJ）1?F-氟化钠（1?F-NaF）摄取是否与MRI定义的炎症和结构损伤相关，以及其是否可作为成骨细胞疾病负担的补充评估指标。
方法：在这项前瞻性探索性研究中，43名患有慢性下腰痛的成人接受了骨盆X线
目的：确定骶髂关节（sacroiliac joint, SIJ）1?F-氟化钠（1?F-NaF）摄取是否与MRI定义的炎症和结构损伤相关，以及其是否可作为成骨细胞疾病负担的补充评估指标。
方法：在这项前瞻性探索性研究中，43名患有慢性下腰痛的成人接受了骨盆X线摄影、骶髂关节MRI和全身1?F-NaF PET/CT检查，并被分类为影像学中轴型脊柱关节炎或强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis, AS；n=29）、非影像学中轴型脊柱关节炎（non-radiographic axial spondyloarthritis, nr-axSpA；n=5）或退行性关节病（degenerative joint disease, DJD；n=9）。MRI采用SPARCC炎症评分和结构评分进行评估。SIJ摄取通过视觉评估，并使用最大标准化摄取值（SUVmax）进行定量。主要终点是SIJ SUVmax与SPARCC结构评分之间的相关性。
结果：SIJ SUVmax与SIJ-MRI上的SPARCC炎症评分（ρ=0.629）和结构评分（ρ=0.606）均相关（两者p<0.001）；两种关联在相互调整后仍然存在。AS、nr-axSpA和DJD组的中位SIJ SUVmax存在差异（分别为14.7 [11.2–22.4]、5.5 [4.4–9.9]和5.7 [4.0–9.2]；p=0.001）。视觉阳性摄取见于23/29（79.3%）的AS患者，其中包括10/16无MRI定义骨髓水肿的患者；没有AS患者在无摄取增加的情况下出现水肿。外周关节和附着点摄取频繁但无鉴别价值。探索性AUC在AS与DJD比较中为0.841，在AS与nr-axSpA比较中为0.848。
结论：SIJ 1?F-NaF摄取与AS患者（包括MRI上无活动性炎症者）的MRI定义炎症和结构负担均相关。SIJ SUVmax值得作为成骨细胞疾病负担的补充定量影像生物标志物进行评估，但所有衍生的阈值均需外部验证。
论文解读
一、研究背景与目的
脊柱关节炎（spondyloarthritis, SpA）是一类累及脊柱、外周关节和附着点的慢性炎症性疾病，其核心特征在于炎症驱动的结构损伤与异常修复并存，最终导致病理性新骨形成和关节强直。中轴型脊柱关节炎（axial spondyloarthritis, axSpA）根据X线片上是否存在明确的骶髂关节（sacroiliac joint, SIJ）结构性损伤，分为影像学中轴型脊柱关节炎（即强直性脊柱炎，ankylosing spondylitis, AS）和非影像学中轴型脊柱关节炎（non-radiographic axial spondyloarthritis, nr-axSpA）。炎症性背痛伴晨僵是AS的关键表现，但慢性腰痛的炎症性与机械性病因重叠显著，仅凭症状和病史常难以区分。由于影像学改变进展缓慢，早期病变可能轻微或缺如，单纯依赖X线检查会延误诊断。
MRI是检测AS活动性骶髂关节炎的参考影像学手段，并已纳入ASAS分类标准。骨髓水肿（bone marrow edema, BME）是活动性炎症的定义性病变和影像学标志。然而，BME并非疾病特异性的：在健康个体、跑步者、军事新兵中ASAS阳性骶髂关节炎的报告率为23%–41%，产后女性中约为60%。由于BME反映的是组织含水量而非骨代谢活性，MRI信号仅能提示骨髓改变的位置，无法反映骨组织反应的活跃程度。结构性的SIJ-MRI病变（包括侵蚀、硬化、关节间隙增宽和强直）在AS患者中已有充分描述，但由于其疾病特异性仍存争议，结构性MRI病变未被纳入ASAS分类标准的影像学分支。
放射性核素显像评估SIJ并非新概念。???Tc-MDP闪烁显像已用于评估AS的骶髂关节炎和新骨形成数十年，以骶骨为参考的定量骨SPECT/CT后来在早期axSpA中改进了平面显像。但两者均受限于γ相机空间分辨率和盆腔视野。1?F-NaF的氟离子可与新沉积羟磷灰石表面的羟基（OH?）基团交换形成氟磷灰石[Ca??(PO?)?F?]，因此其摄取同时反映局部血流灌注和成骨细胞活性。1?F-NaF较双膦酸盐具有更低的血浆蛋白结合率和更快的骨摄取及血浆清除速率，而PET在单次采集中提供了更优的空间分辨率、SUV定量能力和全身覆盖。在AS患者中，1?F-NaF PET/CT可检测到常规SIJ-MRI视野之外的肋椎关节和小关节病变，且SIJ摄取与MRI定义的炎症病变相关。然而，临床转化受限于解释方法异质性、缺乏经过验证的定量阈值，以及更根本的生物学问题：由于1?F-NaF反映的是成骨细胞活性而非特异性炎症，疾病相关摄取可能难以与生理性、机械性或退行性重塑相区分。
基于炎症、修复与新骨形成之间的生物学耦合关系，研究人员假设SIJ 1?F-NaF摄取增加与MRI定义的活动性炎症和结构损伤均相关。本研究旨在确定1?F-NaF PET/CT的视觉和定量成骨细胞疾病负担指标是否与慢性下腰痛患者的SIJ-MRI结构损伤相关。主要终点为SIJ SUVmax与MRI SPARCC结构评分的相关性，次要终点包括其与SPARCC炎症评分的相关性及骶髂关节外摄取的检测。
二、研究设计与关键方法
本研究为前瞻性探索性研究，于2016年1月1日至2025年7月31日期间开展，队列全部由台湾患者组成。共连续筛查95名年龄≥18岁、慢性下腰痛（≥3个月）且疑似axSpA的患者，排除自身免疫性疾病、妊娠或哺乳、慢性肾脏病（肌酐清除率<60 mL/min）、酒精或物质使用障碍、活动性精神疾病或严重全身合并症者。最终43名患者纳入分析，均在2个月间隔内完成骨盆前后位X线摄影、SIJ-MRI和全身1?F-NaF PET/CT。由临床风湿病学家根据完整的临床、实验室、影像学及MRI评估，将患者分为三组：影像学AS（修订纽约标准：双侧≥2级或单侧≥3级）、nr-axSpA（不符合修订纽约标准）或退行性关节病（degenerative joint disease, DJD，经X线或MRI确认）。
SIJ-MRI在1.5-T扫描仪上完成，采用斜冠状位和轴位T1加权自旋回波（T1WSE）及短tau反转恢复（STIR）序列，层厚4 mm。采用SPARCC炎症评分和结构评分系统对SIJ软骨腔隙内的病变进行定量。两名经验丰富的放射科医师在盲态下独立记录软骨下BME、脂肪化生、强直、关节周围侵蚀和硬化的存在，分歧通过共识会议解决。
全身1?F-NaF PET/CT在Discovery 710 PET/CT系统上完成。患者检查前至少禁食6小时，经静脉注射目标活度370 MBq（10 mCi）的1?F-NaF，注射后60分钟开始采集，全身采集约30分钟。低剂量非增强全身CT（30 mA, 120 kV, 3.75-mm层厚）用于衰减校正和解剖定位。两名经验丰富的核医学医师在盲态下独立进行定性和定量评估。SIJ摄取在视觉上被认为增加的标准是示踪剂活性超过S2水平中央骶骨（仅在共配准CT上该处骨小梁形态正常时作为参考）。定量分析时，在每个关节视觉摄取最高的层面上手动绘制二维感兴趣区，覆盖整个关节，记录区域内最高值为该关节的SUVmax，取两侧骶髂关节中的较高值作为患者水平SUVmax。另有一名核医学医师在事后对全部43例研究的SIJ、膝关节及膝附着点进行独立重读以评估可靠性。
统计分析方面，三组比较采用Kruskal–Wallis检验和Fisher–Freeman–Halton精确检验，事后两两比较采用Holm校正的Mann–Whitney U或Fisher精确检验。SIJ 1?F-NaF PET/CT指标与SPARCC评分及血清炎症标志物的关联采用Spearman秩相关，并通过偏秩相关进行相互调整。探索性ROC分析评估SIJ SUVmax区分影像学AS与各对照组的能力，AUC、Youden最优阈值及相应敏感性和特异性以表观值和bootstrap乐观校正值报告。
三、研究结果
基线特征：43名参与者包括29名AS患者、5名nr-axSpA患者和9名DJD患者。平均年龄分别为38.7±11.4、36.4±8.1和44.3±13.0岁（p=0.368）。AS组（72.4%）和nr-axSpA组（80.0%）以男性为主，DJD组男性较少（44.4%），但差异无统计学意义（p=0.296）。1?F-NaF注射至PET采集开始的平均间隔为81±8分钟，实际给药活度为393±38 MBq。
SIJ-MRI炎症与结构损伤的定量评估：MRI定义的SIJ炎症几乎仅见于AS患者（13/29 [44.8%]），nr-axSpA为0/5（0.0%），DJD为1/9（11.1%）（p=0.059）；SPARCC炎症评分在三组间差异显著（p=0.037）。SPARCC结构评分在AS中数值最高（23.0 [5.0–51.5]），高于nr-axSpA（12.0 [7.5–15.0]）和DJD（7.0 [2.0–11.0]）（p=0.065）。在单个结构病变中，SIJ硬化在三组间差异显著（AS 55.2%、nr-axSpA 40.0%、DJD 0.0%；p=0.008），关节间隙增宽仅见于AS（41.4%；p=0.020）。侵蚀和强直的频率在三组间无显著差异。
1?F-NaF PET/CT定量指标与MRI炎症和结构损伤的相关性：视觉阳性SIJ 1?F-NaF摄取见于79.3%（23/29）的AS患者，而nr-axSpA为20.0%（1/5），DJD为22.2%（2/9）（p<0.001）。三组中位SIJ SUVmax差异显著（AS 14.7 [11.2–22.4]；nr-axSpA 5.5 [4.4–9.9]；DJD 5.7 [4.0–9.2]；p=0.001），AS显著高于DJD（p=0.002）。双侧受累在AS中占主导（17/23，73.9%）。视觉阳性SIJ摄取与MRI BME的存在（ρ=0.460, p=0.003）、SPARCC炎症评分（ρ=0.474, p=0.002）和SPARCC结构评分（ρ=0.478, p=0.001）均相关。定量SIJ SUVmax与上述三个变量呈更强相关（ρ=0.596、ρ=0.629和ρ=0.606；均p<0.001）。由于SPARCC炎症评分与结构评分本身相关（ρ=0.614），研究人员进行了探索性偏秩相关分析，发现SIJ SUVmax与各评分在相互调整后仍保持关联（结构评分ρ=0.358, p=0.020；炎症评分ρ=0.409, p=0.007）。在AS组内，视觉1?F-NaF阳性与BME相关（φ=0.460, p=0.020）。所有有BME的患者均显示视觉阳性摄取；此外，16名无BME的患者中有10名（62.5%）仍显示视觉阳性摄取（中位SUVmax 13.4），而没有患者出现BME而无摄取增加（精确McNemar p=0.002）。独立重读与原始共识评估的一致性：视觉SIJ阳性κ=0.754（95% CI 0.55–0.96），SIJ SUVmax的ICC=0.961（95% CI 0.91–0.98）。
外周关节和附着点1?F-NaF摄取：骶髂关节外摄取在三组中均频繁且无显著差异。非SIJ关节摄取见于65.5%的AS、60.0%的nr-axSpA和88.9%的DJD（p=0.462）；附着点摄取分别为79.3%、100.0%和88.9%（p=0.834）。摄取集中在足部和膝部，足部是最常受累的非SIJ关节部位，膝部是最常受累的附着点部位，但各部位比较均未达统计学显著性。
影像学指标与临床疾病活动的相关性：AS患者中ESR升高（>20 mm/h）占17.2%，CRP升高（>0.5 mg/dL）占44.8%。ESR和CRP均与SPARCC炎症评分、SPARCC结构评分、SIJ SUVmax及非骶髂SUVmax无显著相关。事后分析中，附着点SUVmax与ESR呈中度相关（ρ=0.516, p=0.012），但该关联未通过多重检验校正（校正后p=0.095），仅作为假设生成性发现报告。
HLA-B27状态与临床及影像学参数的关系：HLA-B27在AS患者中检出率最高（69.0%），显著高于nr-axSpA（20.0%）和DJD（11.1%）（p=0.002）。在AS队列内，HLA-B27阳性与阴性患者在血清学、MRI或PET指标上均无显著差异，但HLA-B27阴性亚组仅9人，统计效力有限。
SIJ SUVmax对诊断分组的区分能力：探索性ROC分析显示，AS与DJD比较的表观AUC为0.841（95% CI 0.662–0.962），Youden最优SIJ SUVmax阈值为10.8，敏感性79.3%，特异性88.9%（Youden指数J=0.682）。AS与nr-axSpA比较的表观AUC为0.848（95% CI 0.667–0.976），阈值为12.7，敏感性65.5%，特异性100%（J=0.655）。bootstrap乐观校正后AUC基本不变（0.840和0.848），但阈值依赖性指标下降：敏感性降至76.7%和62.6%，特异性降至85.5%和89.8%。这些阈值仅为假设生成性结果，不应作为诊断切点使用。
四、讨论与结论
讨论要点：本研究在43名因疑似AS接受评估的慢性下腰痛患者的前瞻性队列中发现，全身1?F-NaF PET/CT显示影像学AS特有的骶髂成骨细胞活性模式。AS患者的中位SIJ SUVmax显著高于DJD患者。SIJ SUVmax与SPARCC炎症评分（ρ=0.629）和结构评分（ρ=0.606）均呈中度相关，并与MRI定义的骨髓水肿相关（ρ=0.596）。这是首个在患者水平上证明定量SIJ 1?F-NaF摄取与SPARCC两个评分域均存在平行连续关联的研究。由于两个SPARCC评分相互关联，双变量关联无法区分炎症和结构重塑的各自贡献，但两种关联在相互调整后均持续存在，且62.5%无MRI骨髓水肿的AS患者仍显示视觉阳性SIJ摄取，提示结构重塑对1?F-NaF摄取的贡献超出其与并发MRI炎症的关联。外周关节和附着点摄取在三组中普遍存在且无鉴别价值，主要集中于负重部位，提示其反映亚临床骨转换而非活动性炎症。血清炎症标志物与骶髂影像学负担无关，说明血清标志物与骶髂影像学捕捉了疾病负担的不同维度。研究局限性包括：nr-axSpA和DJD对照组样本量小、疾病活动和治疗暴露异质性、PET与参考检查未同步进行、PET可靠性为事后评估且未对MRI进行重读、X线作为AS诊断标准可能将严重退行性SIJ改变误判为骶髂关节炎、1?F-NaF非炎症特异性、阈值在相同小队列中推导和评估存在过拟合风险，以及依赖SUVmax和骶骨参考可能增加晚期退行性疾病中的假阳性解释。
研究结论：全身1?F-NaF PET/CT识别出影像学AS患者（包括MRI上无活动性炎症者）SIJ中增加的成骨细胞活性。SIJ SUVmax与炎症性和结构性MRI负担均呈中度相关，并能区分影像学AS与DJD，但骶髂关节外摄取缺乏鉴别价值。这些发现提示SIJ 1?F-NaF摄取捕捉了与MRI互补的活动性骨矿化和重塑信息。未来研究需验证其诊断效用和定量阈值，尤其是在nr-axSpA中。
