印度HIV-1药物耐药性的整合分析：基于公开序列数据的基因区域校正流行率与阈值特异性评分

《Infection》：Integrated analysis of HIV-1 drug resistance across reverse transcriptase, protease and integrase in india: gene-region-corrected prevalence and threshold-specific scoring from public sequence data

摘要

目的

印度承担着全球第三大HIV-1疾病负担。2021年该国国家层面向Tenofovir/Lamivudine/Dolutegravir（TLD）方案的转换，使整合酶链转移抑制剂（INSTI）耐药监测成为紧迫的项目优先事项，然而此前尚无印度研究同时利用基因区域校正分母或多阈值算法评分对所有三个pol基因区域进行表征。

方法

我们从LANL和NCBI GenBank检索了4,375条HIV-1 C亚型pol序列（2024年11月）。应用了基因区域特异性分母（逆转录酶，n = 2,879；蛋白酶，n = 2,373；整合酶，n = 1,084）。突变按照2022年IAS-USA标准进行分类；药物水平的耐药性通过Stanford HIVdb v9.4的四个阈值进行评分，并采用Benjamini–Hochberg FDR校正。同时评估了231对突变的共发生情况。

结果

非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）耐药率为36.7%（95% CI: 35.0–38.5%），核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）耐药率为25.4%，双类药物耐药率为23.0%；主要突变为M184V（19.2%）、K103N（11.9%）和Y181C（8.7%）。HIVdb综合评分检测到TDF耐药率为12.1%（≥3级）——比仅基于K65R的计数（3.0%）高出四倍——反映了胸苷类似物突变的交叉耐药性。奈韦拉平、依非韦伦和蛋白酶抑制剂的Major Resistance（主要耐药）率分别为32.9%、31.7%和4.0%。整合酶链转移抑制剂（INSTI）主要耐药率为1.6%（95% CI: 0.9–2.4%）；Q148H/K/R完全缺失，且≥3级时多替拉韦/比克替拉韦的耐药率为0%。L74M流行率为11.3%（9.5–13.3%）。对于艾特韦，阈值敏感性达到9.4倍；共发生分析识别出K65R+V106M的富集（8.4倍，FDR q < 0.001）。

结论

在公开可用的印度序列中，治疗失败提交占主导，Q148通路突变的完全缺失为现有的TLD前/早期整合酶序列提供了有限基线。传统突变计数方法对TDF耐药率的低估达四倍，以及高达9.4倍的阈值依赖性流行率变化，支持以综合算法评分、阈值明确的报告作为数据库层面HIV耐药分析的标准。