双酚A暴露扰动阿尔茨海默病的免疫微环境：基于网络毒理学和单细胞转录组学的见解

《Journal of Molecular Neuroscience》：Bisphenol A Exposure Perturbs the Immune Microenvironment in Alzheimer’s Disease: Insights from Network Toxicology and Single-Cell Transcriptomics

摘要

阿尔茨海默病（AD）是一种多因素神经退行性疾病，暴露于环境内分泌干扰化学物质可能增加疾病易感性。本研究整合了网络毒理学、bulk转录组学、机器学习、免疫反卷积、单核转录组学、竞争性内源RNA（ceRNA）分析、分子对接及100纳秒分子动力学（MD）模拟等方法，探讨双酚A（BPA）暴露与AD之间的潜在分子关联。跨数据库整合筛选出248个BPA与AD共享靶标，从中优先筛选出47个网络核心基因和19个差异表达基因。随后保留五个基因——GSK3B、BCL2、EGFR、APP和PPARD——作为候选基因特征集。尽管所得模型在发现队列中表现出较强的判别性能，但在验证队列中性能明显下降，提示模型泛化能力有限且可能存在过拟合。功能分析表明，神经炎症信号通路、线粒体凋亡、淀粉样蛋白相关过程以及脂质代谢紊乱在BPA与AD的分子关联中发挥重要作用。基于LM22的CIBERSORT分析揭示了外周白细胞样免疫特征的改变，但由于该参考矩阵不能直接代表脑内固有免疫细胞群体，因此对该结果的解读需谨慎。GSE163577的单核转录组分析进一步将关键基因定位至生物学上合理的脑血管及神经免疫细胞群中。CeRNA分析提示与所鉴定枢纽基因相关的可能转录后调控关系，分子对接则鉴定出BPA与候选靶蛋白之间的潜在相互作用。随后100纳秒MD模拟进一步刻画了所选BPA-蛋白复合物的动态行为与构象稳定性，为对接所得的结构假说提供了补充证据。总体而言，这些发现表明BPA相关分子靶标可能汇聚于与AD相关的免疫、血管、代谢及神经退行性过程。然而，本研究结论主要基于计算分析且具有假设生成性质，仍需要通过实验研究来确立因果关系和机制联系。