《Journal of Affective Disorders》：Proteins from platelet-enriched preparations as candidate biomarkers for major depressive disorder: An exploratory proteomic study
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•我们鉴定了一种由四种血小板蛋白（C1QBP、DDX60、WDR81、VPS37A）组成的组合，作为重度抑郁症（MDD）的可靠诊断生物标志物。•这些生物标志物在功能上与抑郁症相关的神经免疫、炎症和代谢通路相关联。•建立了性别特异性生物标志物组合，突出了性别分层诊断策略的必要性
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我们鉴定了一种由四种血小板蛋白（C1QBP、DDX60、WDR81、VPS37A）组成的组合，作为重度抑郁症（MDD）的可靠诊断生物标志物。
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这些生物标志物在功能上与抑郁症相关的神经免疫、炎症和代谢通路相关联。
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建立了性别特异性生物标志物组合，突出了性别分层诊断策略的必要性。
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血小板作为易于获取的外周样本，为重度抑郁症生物标志物筛查提供了一种实用且成本效益高的替代方案。
引言
重度抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）是一种复杂的疾病，其特征是持续的情绪低落、兴趣或愉悦感丧失、反复出现的自杀念头和认知功能损害等（Otte等，2016）。根据世界卫生组织2019年发布的统计数据，全球有超过2.8亿人受重度抑郁症影响（World Health Organization (WHO), n.d.），使其成为导致残疾、经济负担和死亡的主要原因之一（Malhi和Mann，2018；Egede，2007；Friedrich，2017）。准确及时地识别重度抑郁症对临床管理至关重要，并可改善患者预后（Rutledge等，2017；Scott等，2023）。然而，重度抑郁症的临床诊断主要依赖于访谈和问卷，缺乏可靠的生物标志物，导致诊断的主观性和不准确性（Albin，2021）。研究表明，38%的患者可能在首次精神病发作期间因精神科医生的访谈而被漏诊（Gorgens，2011）。因此，持续探索验证重度抑郁症生物标志物对于提高诊断准确率、指导个性化治疗和改善患者预后具有重要意义。
血小板是血液的重要组成部分，在血液凝固和伤口止血中发挥着关键作用。最近的研究发现，血小板的功能不仅限于血液凝固，还可能与抑郁症的发病机制密切相关。有证据表明，血小板的血清素转运体（SERT）在调节神经传递中起着至关重要的作用（Zhang等，2014；Soslau，2022）。SERT负责将血清素（5-HT）从突触间隙运回神经细胞，这一过程对于维持神经递质的平衡至关重要（Daws和Gould，2011；Daws，2009）。此外，抑郁症患者的临床症状和严重程度与血小板参数（如血小板计数、平均血小板体积、血小板分布宽度和血小板压积）密切相关（Puangsri和Ninla-Aesong，2021；Tirozzi等，2023；Canan等，2012；Cai等，2017）。因此，血小板与抑郁症之间的密切联系表明，血小板可作为寻找抑郁症生物标志物的有价值的外周基质。
数据非依赖采集（Data Independent Acquisition, DIA）蛋白质组学技术在疾病机制研究和诊断标志物发现方面具有独特价值。该技术通过系统地扫描质谱分析中的整个质量范围，而非仅靶向少数预选离子，提供更全面的蛋白质组覆盖和更可靠的定量结果（Ma等，2022）。研究人员可以使用DIA技术比较组织或细胞中正常状态和疾病状态之间的蛋白质表达差异，从而发现潜在的标志物。
我们利用基于DIA的蛋白质组学获取并比较了研究样本的蛋白质表达谱。结合基因本体（Gene Ontology, GO）功能富集和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG）通路分析，我们系统地鉴定了差异表达蛋白显著富集的生物学功能和信号通路。同时，我们应用多种机器学习算法，从血小板富集制备物中筛选出区分重度抑郁症患者和健康对照的最佳候选生物标志物组合。候选蛋白的表达差异和变化趋势在验证队列中进行了进一步考察。此外，我们还进行了探索性的性别分层分析，以探讨重度抑郁症患者血小板富集部分蛋白质组谱中潜在的性别相关差异。
章节摘要
参与者纳入与排除标准
本研究于2023年10月至2024年5月在无锡市精神卫生中心进行样本采集。我们的重度抑郁症队列由至少两位高级精神科医生根据DSM-IV标准诊断的患者组成，排除具有躁狂或轻躁狂发作终身史的患者，以排除双相情感障碍谱系疾病。对于重度抑郁症组的参与者，我们设定了以下纳入标准：1）年龄在18至60岁之间；2）诊断为重度抑郁症
参与者信息
在本研究中，我们招募了52名诊断为重度抑郁症的患者，汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分在17至33之间。作为对照组，我们还纳入了51名与健康对照年龄和性别匹配的健康个体，HAMD评分在0至6之间。这些参与者被随机分配到两个队列中：一个是发现队列，由40名受试者（20名健康对照和20名重度抑郁症患者）组成；另一个是验证队列，由63名受试者（31名健康对照和32名重度抑郁症患者）组成。在发现队列中，我们筛选了……
讨论
采血是非侵入性的、安全的、经济的和方便的，使其适用于临床标志物的筛查和检测。在本研究中，我们构建了一个由DDX60、EIF4B、VPS37A、WDR81和C1QBP组成的血小板富集制备物蛋白组合。我们的结果初步表明，该组合有潜力区分重度抑郁症患者和健康个体。候选蛋白最初在……中筛选
结论
总之，通过蛋白质组学分析，本研究筛选了重度抑郁症患者和健康对照之间差异表达的血小板富集制备物蛋白组合。该生物标志物组合在发现队列中的联合AUC值达到0.975。在这些蛋白中，DDX60、VPS37A、WDR81和C1QBP对重度抑郁症表现出良好的鉴别能力。性别分层分析表明，蛋白-疾病……
CRediT作者贡献声明
Lu Sun：撰写——初稿、可视化、方法学、数据管理、概念设计。 ZiMeng Yang：撰写——初稿、可视化、方法学、数据管理、概念设计。 HaoBo Lens：可视化、验证、方法学、数据管理。 Xin Wang：验证、指导、数据管理。 DaoRan Wang：验证、指导、数据管理。 TianQi Wang：可视化、验证、指导、数据管理。 ZhiQiang Wang：验证、数据管理。 GuoFu Zhang：撰写——……
伦理批准与参与同意
本研究经无锡市精神卫生中心伦理委员会批准（WXMHCIRB2023LLky073）。所有参与者均签署了知情同意书。
利益冲突声明
作者声明，他们没有任何已知的竞争财务利益或个人关系可能影响本论文报告的工作。
致谢
本研究由无锡市卫健委中青年高层次人才培养工程[BJ2023083]资助。
Lu Sun|ZiMeng Yang|HaoBo Lens|Xin Wang|DaoRan Wang|TianQi Wang|ZhiQiang Wang|GuoFu Zhang|Haitao Yu|CaiLi Ren
