抑郁谱系中的眼动表型：诊断分组与症状严重度的联合建模

《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Eye-Tracking Phenotypes Across the Depressive Spectrum: Joint Modeling of Diagnostic Group and Symptom Severity

摘要专业翻译 目的：表征抑郁谱系中的眼动改变，并评估其在诊断分层和症状严重度估计中的价值。 方法：本横断面研究纳入183名参与者，完成多范式眼动追踪测试组合。采用多重比较校正和协变量调整，检验组间差异及其与17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）评分的关联。分类、回归及多任务模型采用重复嵌套重采样，并在每一折内进行特异性预处理。 结果：外侧凝视定向任务中的两项首次注视潜伏期指标以及反向眼跳准确率表现出经错误发现率（FDR）校正后显著的组间差异。在35个候选特征中，33个经协变量调整后存在组间关联（p?<?0.05）。在539个保留特征中，经协变量调整的广义加性模型（GAM）识别出8个FDR显著的HAMD-17关联。多任务分析中，Route B的平均内部性能数值上高于Route A，但两条路径间的配对差异估计不精确（准确率，0.929 vs. 0.864；宏F1，0.928 vs. 0.859；R2，0.834 vs. 0.596）。仅回归模型性能与Route B相近（R2，0.847）。 结论：眼动改变跨越抑郁谱系，且经协变量调整后与症状严重度相关。两路径间差异估计不精确，联合任务训练未显示对严重度估计的明确改善。临床使用前需进行外部和时间验证。

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一、研究背景与问题

重性抑郁障碍（MDD）是一种普遍且致残的疾病，给个人和社会带来沉重负担。尽管诊断依据既定的临床标准，但常规评估仍高度依赖症状报告和临床医生判断，缺乏用于分层和监测的客观工具。阈下抑郁（SD）因其常见性、临床意义以及与后续MDD发病风险的关联而受到特别关注。眼动追踪能够捕捉视觉定向、持续注意、抑制控制及更广泛的眼动功能，已成为抑郁症研究中有前景的手段。然而，既往研究多采用二元病例对照设计、单一范式或情绪效价刺激，明确纳入SD的研究有限，抑郁谱系的客观分层工具仍然缺乏，诊断类别与症状严重度的联合建模极少被探讨。此外，方法学综述强调需控制信息泄漏并明确预测模型所捕获的内容。基于上述空白，研究人员开展本研究，在统一分析框架下纳入正常对照（NC）、SD和MDD三组，从特征水平、预测建模和多任务联合建模三个层面系统考察眼动指标在抑郁谱系中的改变及其临床价值。

二、研究设计与关键方法

本研究为横断面设计，从中国苏州的苏州市立医院和苏苑社区卫生服务站招募183名参与者，每组61人。诊断分组由执业精神科医师依据ICD-11评估确定：MDD符合当前抑郁发作标准且HAMD-17评分大于17；SD无当前抑郁发作且HAMD-17评分为8–17；NC无当前抑郁障碍且HAMD-17评分≤7、流调中心抑郁量表（CES-D）评分低于16。眼动评估使用同一60 Hz Tobii Pro Nano设备，包含情绪词观看、情感图片自由观看、注视稳定性、外侧凝视、平滑追踪、正向眼跳和反向眼跳等多项任务。原始注视样本经速度阈值识别算法分割为注视、眼跳和眨眼，任务与条件衍生特征聚合为723个参与者水平变量。统计分析包括组间比较、与HAMD-17的Pearson/Spearman相关及惩罚广义加性模型（GAM）关联分析，并采用Benjamini-Hochberg错误发现率（FDR）校正。预测建模采用五次分层外重训练-测试重复、每重内五折交叉验证，预处理和特征保留仅在训练数据内拟合，分类使用L1正则化多项逻辑回归和随机森林置换重要性进行特征选择，回归使用LASSO和随机森林置换重要性，候选学习器涵盖正则化线性、核方法、树集成、梯度提升和多层感知机，集成策略包括SuperLearner-NNLS、岭回归堆叠、softmax加权和均值平均。多任务模型（Route A为三分类softmax头，Route B先区分NC与抑郁谱系、再区分SD与MDD）联合估计诊断组和HAMD-17严重度，并设置架构匹配的仅回归敏感性模型。

三、主要研究结果

3.1 基线特征

三组在招募地点分布上无显著差异（Pearson χ²?=?0.076，p?=?0.963）。年龄接近不平衡（Kruskal-Wallis H?=?5.896，p?=?0.053），中位年龄从NC的55岁降至SD的44岁和MDD的41岁。性别、教育、婚姻状况和居住安排无显著组间差异。临床量表评分从NC到SD到MDD呈阶梯式上升，包括CES-D、HAMD-17、7项广泛性焦虑量表（GAD-7）和14项汉密尔顿焦虑量表（HAMA-14）。就业类型、收入满意度、睡眠状况、体育锻炼、社交活动和情绪表露在组间存在差异，而吸烟和饮酒无差异。MDD的体质指数（BMI）略低于SD。

3.2 眼动数据质量

各组间追踪准确度和精确度相似，两个招募地点间也无显著差异（Mann-Whitney U检验，p?=?0.902和p?=?0.417）。

3.3 特征水平组间差异

标签盲法质量控制和冗余缩减后保留539个特征用于组间比较。35个特征显示名义显著差异，经BH-FDR校正后3个特征显著：外侧凝视定向任务的两项首次注视潜伏期指标在SD和MDD中均长于NC，反向眼跳准确率从NC到SD到MDD递减。35个候选特征中33个经协变量调整后存在名义显著的组间关联（p?<?0.05），最大调整效应涉及两项外侧凝视潜伏期指标和反向眼跳准确率。

3.4 症状严重度关联

539个保留特征中，Pearson相关发现30个特征与HAMD-17存在名义关联，Spearman相关发现13个，但均未通过FDR校正。未调整GAM识别出93个FDR显著的平滑项。主要协变量调整分析中，8个关联保持FDR显著，涉及反向眼跳准确率、两项外侧凝视首次注视潜伏期指标、三项注视稳定性干扰的访问时长指标、外侧凝视眼跳峰值速度变异性和外侧凝视平均访问时长。调整后偏R²范围为0.089至0.204，中位平滑项有效自由度为2.208。两项首次注视潜伏期指标的拟合平滑曲线主要为递增，其余六项关联主要为递减。8项关联在更强平滑惩罚下仍保持FDR显著，并得到Freedman-Lane置换分析支持。

3.5 分类建模

分类特征选择在每个外训练-验证分区内结合L1正则化多项逻辑回归和随机森林置换重要性。五次外重中每重选择53–63个特征，41个在所有重复中出现，平均成对Jaccard指数为0.800。XGBoost、LightGBM和CatBoost的内部外测试性能相近，准确率0.900–0.907，宏F1为0.899–0.908，宏AUROC为0.973–0.984。集成策略在宏AUROC和对数损失上的差异比阈值类指标更明显：与均值平均相比，SuperLearner-NNLS和softmax加权的宏AUROC为0.982对0.972，对数损失为0.260和0.258对0.515。预测变量集比较显示，在三个临床变量层上添加眼动特征均提高平均性能：combined-basic、combined-lifestyle和combined-extended模型的准确率分别为0.879±0.082、0.886±0.081和0.893±0.094，宏AUROC为0.985±0.016、0.982±0.019和0.981±0.018。SuperLearner-NNLS的混淆矩阵显示NC召回率89%、SD召回率89%、MDD召回率100%，NC与MDD之间无直接混淆。

3.6 回归建模

HAMD-17回归结合LASSO和随机森林置换重要性。五次外重中每重选择46–55个特征，42个在所有重复中出现，平均成对Jaccard指数为0.818。LightGBM和XGBoost的内部外测试性能相近，平均绝对误差（MAE）低于2.0，均方根误差（RMSE）约2.5，R²为0.885–0.886。学习型集成在预测误差和R²上数值优于均值平均。预测变量集比较中，添加眼动特征降低预测误差并提高R²：SuperLearner-NNLS下clinical-basic模型的R²为0.217±0.099，clinical-extended为0.558±0.062，而combined-basic、combined-lifestyle和combined-extended模型的R²分别为0.885±0.037、0.887±0.036和0.893±0.026。配对R²增益范围为0.335–0.668，MAE降低2.328–3.435分，重复水平95%置信区间均排除零。

3.7 多任务建模

预处理衍生的特征保留在各外重间相对一致，每重保留516–546个特征，560个唯一保留特征中500个在所有五次重复中出现，平均成对Jaccard指数为0.951。域级门控权重呈分布型轮廓，平滑追踪和外侧凝视块权重相对较高。Route B的平均外测试分类性能数值上高于Route A（准确率0.929对0.864，宏F1为0.928对0.859，对数损失0.220对0.292），但准确率和宏F1的配对重复水平95%置信区间包含零。Route A的误分类集中在SD，Route B保持NC的100%召回率并减少SD到NC的误分类而不降低MDD召回率。HAMD-17估计中，Route B的平均MAE和RMSE数值更低、R²更高（0.834对0.596），配对R²差异为0.238（95% CI，?0.222至0.698）。Route A的合并外样本预测低估了较高症状水平，而Route B更接近观测范围。仅回归分析的R²为0.847（重复水平95% CI，0.815–0.879），与Route B的0.834（0.814–0.853）相比，配对R²差异为?0.013（95% CI，?0.050至0.023）。

四、讨论与结论

讨论部分指出，外侧凝视首次注视潜伏期和反向眼跳准确率是最稳健的组间差异指标，提示注意分配效率低下和自上而下抑制控制受损，可能涉及支持执行和眼跳控制的前额顶叶和前额纹状体系统。SD中多个关键特征已出现改变并呈跨组梯度模式，鉴于SD与后续MDD的关联，前瞻性研究应考察这些眼动指标能否预测临床进展。GAM分析发现8个经全家族协变量调整后仍显著的严重度关联，主要涉及外侧凝视、注视稳定性干扰和反向眼跳任务，将抑郁眼动表型扩展到视觉运动和executive控制过程。内部验证框架下，眼动特征在预指定的非量表临床变量之外提供了增量预测信息，但模型仍处于研究阶段，应在临床医生主导的评估中解释。研究局限性包括：横断面设计、两站点单城市招募限制可推广性、缺乏外部和时间验证、样本量相对特征空间较小、SD定义具有研究特异性、精神科药物暴露信息不完整、社会经济因素可能残留混杂、60 Hz采样率可能对潜伏期敏感指标引入时间量化误差、缺乏精神科对照组的诊断特异性受限。

结论部分总结：眼动指标，尤其是外侧凝视首次注视潜伏期和反向眼跳准确率，在NC、SD和MDD之间存在差异，且经协变量调整后与症状严重度相关。预测性能在本队列内估计，临床或社区使用前需在多中心、设备无关和纵向研究中加以确认。