中医药（CHM）靶向肠道微生物代谢治疗溃疡性结肠炎（UC）：基于代谢物来源归因与因果证据的叙述性综述

《Journal of Traditional Chinese Medical Sciences》：Targeting gut microbial metabolism with Chinese herbal medicine in ulcerative colitis: A narrative review

　　

一种反应层面的框架区分三类代谢物来源。通过分子来源和因果证据评估四种溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）代谢轴。中医药（Chinese herbal medicine，CHM）可能通过底物供给、微生物生物转化和黏膜修复发挥作用。短链脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）证据最成熟；氨基酸/氮证据多为相关性证据。来源溯源与分阶段因果检验是临床转化的优先事项。

**研究背景与意义**：溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是慢性炎症性肠病，表现为复发性黏膜炎症和进行性屏障损伤，新兴工业化地区发病率持续上升。氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂和小分子药物可诱导或维持缓解，但受原发/继发无应答、长期安全性和复发限制。治疗目标转向临床缓解、内镜愈合和持久疾病控制，需要促进黏膜稳态的补充策略。UC发病涉及免疫失调、上皮屏障损伤和肠道生态破坏；患者常见微生物多样性下降、SCFA产生菌耗竭、兼性厌氧菌和潜在病原扩张，活动期微生物稳定性下降并伴代谢功能改变。菌群失调通过微生物蛋白酶等效应分子损伤上皮，改变SCFA、胆汁酸和氨基酸衍生物相关功能基因与通路。定植研究提示炎症宿主环境与异常菌群可相互强化。因此研究从编目菌群转向识别驱动疾病的微生物功能和代谢物。肠道微生物将饮食底物、异生物质和宿主分泌物代谢为生物活性分子，构成宿主屏障、免疫和能量代谢之间的功能界面。SCFA、胆汁酸和色氨酸代谢物等并非菌群失调的被动相关物，而是主动的宿主-微生物互作。靶向菌群或代谢策略如粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）、益生菌和饮食干预有治疗潜力，但受供体/菌株、剂量、基线菌群和疾病表型影响，尚无一致可重复疗效或指南广泛认可。中医药（Chinese herbal medicine，CHM）广泛用于UC，临床前证据显示经典方、单药和天然活性化合物可减轻疾病活动、改善黏膜损伤和抑制炎症。CHM成分如多糖、黄酮、生物碱、皂苷和多酚肠道生物利用度和代谢轨迹不同；不可消化多糖和难吸收成分可到达远端肠道，作为微生物底物或发生生物转化。CHM-微生物关系不是药物单向改变组成，而包括CHM成分肠道暴露、微生物利用与生物转化、微生物代谢活动改变及后续宿主反应。既往综述多关注CHM对菌群组成、黏膜屏障或总体代谢组变化，少区分直接微生物产物、宿主-微生物共代谢物和微生物调节的宿主代谢物，导致来源、机制位置和证据水平不同的分子被归为“微生物代谢物”。为此，研究人员建立来源归因框架，评估UC相关主要代谢轴及CHM干预证据，强调生物合成来源、CHM靶向步骤和证据完整性。当前证据支持肠道微生物代谢参与某些CHM抗结肠炎作用，但多数干预尚不足以归因于特定菌株、单一代谢物或完整宿主-微生物共代谢链；来源溯源和分阶段因果检验是临床转化优先事项。

**关键技术方法**：研究人员采用叙述性综述和反应层面来源归因框架，将微生物相关代谢物分为直接微生物来源、宿主-微生物共代谢物和微生物调节的宿主代谢物三类；围绕SCFA、胆汁酸、色氨酸、氨基酸/多胺/氮代谢四轴，按分子来源与因果证据评估CHM干预。证据强度分为L1关联性微生物或代谢物谱分析、L2微生物依赖性/转移测试、L3直接代谢物/产物、酶或受体干预/验证，以及CT临床疗效但未做来源归因。汇总研究涉及DSS/TNBS结肠炎小鼠或大鼠、抗生素清除、FMT、定义菌株或酶、稳定同位素示踪、受体阻断、代谢物补充、16S rRNA基因测序、宏基因组、靶向/非靶向代谢组学、MALDI-MSI、UPLC-MS/MS和随机对照试验；样本队列来源包括Human Microbiome Project phase 2、IBD Multi’omics Database、治疗初治儿童UC纵向多组学、UC回肠储袋患者及活动性UC临床试验等。

**研究结果**：
**2. UC中肠道相关代谢物的来源归因**：研究人员提出来源归因须依据特定分子种类及其在生物区室中的形成路线，而非整个通路。**2.1 直接微生物来源代谢物**：由微生物编码酶反应生成，无需后续宿主酶转化产生终产物，如SCFA和部分吲哚衍生物；CHM成分的微生物生物转化产物也属此类，如肠道微生物将baicalin水解为baicalein，但需微生物基因或酶等功能验证。**2.2 宿主-微生物共代谢物**：需宿主和肠道微生物酶顺序催化，如初级胆汁酸经微生物转化生成石胆酸（lithocholic acid，LCA）、3-oxoLCA和isoLCA；baicalein可再生成baicalin等。**2.3 微生物调节的宿主代谢物**：核心结构主要由宿主酶生成，微生物影响底物可用性、酶活性、通量或清除，如FXR-FGF15-CYP7A1轴及犬尿氨酸。证据强度取决于方法：相关分析建立关联，抗生素清除、无菌模型和FMT支持微生物依赖，定义菌株或酶验证、稳定同位素示踪、宿主酶扰动和功能拯救可定位形成步骤并检验因果。
**3. UC主要代谢轴及CHM调节**：**3.1 短链脂肪酸代谢**：SCFA为直接微生物来源，乙酸、丙酸和丁酸合成路线、互养和宿主利用不同；丁酸支持结肠细胞氧化磷酸化、维持生理缺氧，激活FFAR2/FFAR3/HCAR2，抑制HDAC并促进Foxp3⁺调节性T细胞分化。UC中Roseburia hominis和Faecalibacterium prausnitzii等丁酸产生菌常耗竭。CHM多糖研究如A. membranaceus、C. pilosula和D. huoshanense多糖可增加SCFA及SCFA相关菌，改善紧密连接和Th17/Treg平衡；FMT或定义菌株验证部分微生物依赖。黄酮、生物碱和皂苷如baicalin、evodiamine和P. chinensis皂苷可影响SCFA轴。MGQD、Lizhong decoction及Sishen pill与Tongxie Yaofang等支持微生物依赖和HIF-1α乙酰化等机制。结论：SCFA证据最成熟，但少将底物结构、功能菌/酶、产生通量、效应代谢物和宿主靶点连成完整因果链。**3.2 胆汁酸代谢**：该轴非单一来源；宿主合成初级胆汁酸，微生物经去结合、7α-脱羟、氧化和差向异构生成DCA、LCA、UDCA、3-oxoLCA和isoLCA等，BSH、bai和HSDHs具菌株与酶特异性。UC中CA、CDCA等升高，DCA、LCA及结构特异衍生物降低，微生物转化减弱。CHM研究由表型 profiling 到微生物因果再到通路验证，涉及BTWD、Qingchang Huashi、S. alopecuroides总生物碱、berberine、MGQD、geniposide灌肠、Quyu Shengxin、P. lobata黄酮和A. ordosica提取物。结论：支持协调调节宿主胆汁酸稳态、微生物结构修饰和受体介导黏膜反应，但多数未同时鉴定责任微生物/酶、产物和保护所需宿主靶点。**3.3 色氨酸代谢**：来源多样；宿主TDO2/IDO1通向犬尿氨酸，TPH1起始5-羟色胺合成，微生物生成IAA、ILA、IAld和IPA等，且菌株特异，tnaA、fld等基因参与。微生物吲哚经AhR和PXR促进IL-22、STAT3相关屏障修复；UC可见血清色氨酸降低、犬尿氨酸/色氨酸升高、微生物IPA产生潜力下降和PXR降低。CHM研究如Gegen Qinlian、Huangqin decoction、gastrodin、Shenling Baizhu San多糖、BTWD、A. macrocephala多糖及curcumin-P. tinctorium随机对照试验，已进入菌群清除、FMT、空间代谢物、代谢物干预和受体阻断层面。结论：特定产生菌和功能基因少验证，通量少定量，单个吲哚贡献未解。**3.4 氨基酸、多胺和氮代谢**：跨饮食、宿主和微生物来源，需按定义代谢物、反应和区室归因。炎症改变氮底物池；微生物蛋白酶和肽酶降解蛋白，脱氨产NH₃，脱羧产生物胺，尿素酶水解尿素产氨。多胺合成如精氨酸/鸟氨酸经途径生成腐胺和亚精胺，稳定同位素和菌株定植证实部分菌直接合成。UC活动期粪便游离氨基酸升高，血清不一定同向；多胺呈区室特异，SMOX异常和细胞内亚精胺缺乏可损害修复。CHM研究中，gallic acid直接捕获氨形成4-aminogallic acid；Gancao Xiexin、paeonol联合C. butyricum、HQD的PI3K/Akt/mTOR营养感应及Zuojin Wan等多为通路水平。结论：宿主代谢恢复和微生物依赖重塑证据多于直接追踪特定微生物氨基酸/多胺产物，多数信号来源未解决。
**4. CHM重塑肠道代谢的方式**：**4.1 可及底物输入**：多糖、寡糖和植物细胞壁成分抵抗宿主消化，到达结肠作为微生物底物；利用取决于分子量、单糖组成、糖苷键、支链与微生物糖识别和碳水化合物活性酶匹配。交叉喂养生成丁酸和丙酸；可改变资源分配，减少蛋白/黏蛋白降解和氨产生，降低pH影响胆汁酸转化。该模式高度个体化，不应仅因菌群改变将黄酮、生物碱和皂苷称为益生元。**4.2 微生物生物转化**：部分口服CHM成分吸收差，微生物水解、去糖基化、还原或脱羟基可改变亲脂性、稳定性、吸收和活性，如specnuezhenide转化为salidroside和tyrosol，baicalin水解为baicalein。产物应按完整形成路线归因；HQD未确认其转化产物介导保护。微生物转化不一定增强疗效，验证需同时测母体、定义转化产物和候选微生物酶，并结合菌群清除、定义菌株或酶抑制。**4.3 黏膜环境恢复**：UC菌群失调并非仅由CHM直接刺激或抑制细菌；炎症破坏黏液层和上皮氧化代谢，增加氧、硝酸盐和宿主碳氮底物，使Enterobacteriaceae等兼性厌氧菌占优。CHM可能先作用于宿主，再改变生态选择。BTWD、MGQD和HQD可恢复杯状细胞、Lgr5⁺上皮再生或黏膜屏障，并伴随菌群和胆汁酸/色氨酸代谢改善。丁酸等可支持上皮氧化代谢和耗氧，恢复生理缺氧，形成正反馈。验证需早期和连续时间点同步测量。
**5. 转化意义**：**5.1 代谢物作为CHM疗效机制指标**：跨队列差异受地理、人群、样本处理和分析平台影响；功能基因与代谢物组合比单一菌属更接近微生物活性。纵向多组学显示微生物功能及粪便和血浆代谢物随疾病活动变化。CHM研究应确定哪些功能/代谢物变化、何时变化、属于何种来源类别，以及是否先于或伴随临床缓解和黏膜愈合。粪便代谢物接近管腔产生、再利用和排泄，但受吸收、传输和水含量影响；黏膜代谢物反映局部暴露但受采样点和炎症严重度影响；血浆代谢物整合吸收、肝转化、组织利用和系统炎症。候选指标需按疾病关联、来源可解释性和干预证据选择，如3-oxo-DCA等。临床研究应使用标准化制剂，采集基线、治疗早期和内镜复评配对样本，靶向绝对定量，并记录饮食、排便、抗生素和合并用药。**5.2 从代谢物补充到内源网络重建和联合治疗**：转化策略包括直接补充已确认缺乏且有功能证据的代谢物、恢复其内源生产网络，以及与当前抗炎治疗联合。微胶囊、肠溶和控释制剂可增加局部结肠暴露；微胶囊丁酸钠作为辅助可能改善轻中度UC部分临床和内镜结局。恢复内源代谢能力可能更持久，包括供给合适发酵底物、引入功能定义菌株或纠正不良黏膜和管腔环境。CHM可能同时作用于底物供给、微生物转化和黏膜修复，但多成分多靶点本身不等于疗效。FMT可广泛改变生态，但组成复杂，指南不支持作为IBD常规治疗。未来微生物治疗应聚焦定义组成、可控功能和可评估风险。更现实角色是与标准抗炎治疗联合。curcumin联合P. tinctorium随机双盲安慰剂对照试验显示标准化天然产物可现代临床试验评价，但植物来源吲哚可直接激活AhR，不等同于恢复微生物色氨酸代谢。未来验证需纵向临床研究、稳定同位素示踪、定义菌株或酶抑制、代谢物补充/清除和受体扰动，并区分CHM来源配体与微生物代谢物。

**6. 结论与未来方向（结论翻译）**：氨基酸、多胺和氮代谢研究更依赖代谢组关联和通路富集，效应代谢物的身份、来源和通量尤其未被充分探索，因果验证稀缺。当前证据支持肠道微生物代谢参与某些CHM干预的抗结肠炎作用；然而对多数干预而言，尚不足以将疗效归因于特定菌株、单一代谢物或完整宿主-微生物共代谢链。另一转化障碍是多数机制研究使用DSS诱导小鼠结肠炎；小鼠与人在微生物组成、胆汁酸谱、药物代谢和UC异质性方面不同，动物实验建立的微生物-代谢物机制不能直接外推至人UC。未来研究应结合标准化CHM制剂与纵向临床研究，在基线、治疗早期和内镜复评时采集粪便、血液和肠黏膜；采用人源菌群定植动物、患者来源肠类器官或离体黏膜模型进行跨物种验证；用稳定同位素示踪解析候选代谢物来源和通量，用靶向绝对定量定义动态变化；培养和定植特定菌株或扰动关键微生物酶以验证生产步骤；通过代谢物补充或清除以及受体或宿主靶点干预检验因果活性和宿主依赖性。连接CHM组成、功能菌株或酶、特定代谢物、宿主效应和临床结局的可追溯证据链，将提高可解释性、可重复性和转化价值。