全球基本抗肿瘤药物采纳情况：伴或不伴复杂基因组诊断的真实世界证据

《The Lancet Oncology》：Global uptake of essential cancer medicines with and without complex genomic diagnostics: a retrospective observational study

背景：新抗肿瘤药物日益依赖分子检测，从低成本的免疫组织化学（immunohistochemistry, IHC）到昂贵的复杂基因组诊断（complex genomic diagnostics）。世界卫生组织基本药物模型清单（WHO Model List of Essential Medicines, EML）指导优先药物可及性。研究人员旨在分析2002年至2023年71个国家及两个世界区域中基本抗肿瘤药物采纳趋势，区分需IHC、需复杂基因组诊断或两者皆不需的药物。方法：这项回顾性观察研究中，研究人员识别2002—2023年新纳入EML的肿瘤药物并分为IHC指示、复杂基因组指示、无诊断要求三类；国家层面采纳量来自IQVIA MIDAS（2002-01-01至2023-12-31）；因低收入国家覆盖有限，按人均GDP将国家分成三组（lower-GDP [

研究背景方面，全球癌症负担持续上升，中低收入国家增速最快。精准肿瘤学（precision oncology）依赖分子检测实现患者筛选，检测技术跨度从相对低成本、病理科可开展的免疫组织化学（immunohistochemistry, IHC），到资源密集的复杂基因组诊断（complex genomic diagnostics），如PCR、原位杂交（in-situ hybridisation）、下一代测序（next-generation sequencing, NGS）。世界卫生组织基本药物模型清单（WHO Model List of Essential Medicines, EML）用于引导公共卫生优先药物可及，但既往证据多聚焦单国或准入清单本身，缺乏跨收入国家、按诊断要求区分的基本抗肿瘤药物采纳（uptake）实证。随着曲妥珠单抗（trastuzumab）、厄洛替尼（erlotinib）、纳武利尤单抗（nivolumab）、帕博利珠单抗（pembrolizumab）等靶向与免疫药物进入EML，研究人员指出：若诊断能力、支付与系统条件不匹配，仅列入清单未必转化为患者端获取。该研究即在此背景下，利用IQVIA MIDAS国家层面销量数据，在71个国家及西非、中美洲两个区域中，量化EML新纳入抗肿瘤药的采纳广度与体量，并按IHC、复杂基因组诊断、无诊断三类拆分，以回应《The Lancet Oncology》所关注的健康公平与精准肿瘤学实施鸿沟。

关键技术方法上，研究人员开展回顾性观察研究，数据源为WHO公开EML文件与IQVIA Multinational Integrated Data Analysis System（MIDAS）；样本队列为国家层面分子—国家—年级别数据，覆盖71国及西非、中美洲。药物由三名肿瘤学家归为IHC指示、复杂基因组诊断指示、无诊断三类；采纳量以标准单位（standard unit）归一化。按2023年人均GDP分lower-GDP（₁₀标准单位量的关系，控制EML纳入后年数、log₁₀疾病患病率、美国食品药品监督管理局（FDA）批准年、收入组、log₁₀每标准单位价格及多项交互项；时间趋势用LOESS平滑预测，并要求每时间点至少4种药物有采纳以避免小样本扭曲；另设把nivolumab与pembrolizumab归为需IHC的敏感性分析。

Results

研究人员纳入2002—2023年新进EML的41种抗肿瘤药，其中6种需IHC、7种需复杂基因组诊断、28种无诊断要求；首药2009年入选，2015年最多（13种）。负二项回归显示，EML纳入时lower-GDP国家中IHC类20/25有采纳，复杂基因组类11/25，无诊断类16/25；middle-GDP为23/24、17/24、21/24；high-GDP为24/24、19/24、23/24。随EML纳入后时间推移，8年时lower-GDP的IHC类达24/25，复杂基因组类13/25，无诊断类19/25；middle-GDP分别24/24、18/24、23/24；high-GDP分别24/24、20/24、24/24。high-GDP中复杂基因组诊断药比无诊断药少见于18%国家；lower-GDP额外再少18%，即较无诊断药少32%国家（交互系数–0.198 [95% CI –0.313 to –0.083]；p=0.0007），middle-GDP与high-GDP差异不显著。价格方面，每标准单位价格高10倍在lower-GDP较high-GDP再减约9%采纳国数，middle-GDP再减约3%，high-GDP自身价格效应不显著；疾病患病率与采纳国数无关，时间趋势无统计显著变化。体量分析中，复杂基因组诊断药标准单位量较无诊断药低约65%（系数–0.453 [95% CI –0.562 to –0.344]；p<0.0001），GDP分组与诊断类型交互不显著，故该降幅跨收入组一致；高价负向效应在lower-/middle-GDP更强，高疾病患病率关联更高体量，预测体量依次为high-GDP>middle-GDP>lower-GDP；lower-GDP纳入后体量不随时间改善，middle-/high-GDP略降且不显著。

Discussion

研究人员强调，这是首项在71国及两区域按诊断要求实证基本抗肿瘤药采纳的研究；发现采纳差异存在于国家收入维度和药物诊断属性维度：lower-GDP国家采纳国更少，复杂基因组诊断药采纳最低，与《Lancet Oncology》癌症基因组学与精准肿瘤学委员会所指出的资源受限环境分子检测与分子引导治疗障碍一致。IHC类在各类收入国广泛采纳，并不证明IHC提升采纳，而是提示IHC较易嵌入既有病理系统，复杂基因组诊断则依赖高端平台、专业人才与复杂路径，形成“药物+诊断”双重壁垒。EML纳入未改变lower-GDP低采纳，可能反映药价高、覆盖弱、自付高及诊断能力不足的叠加。局限包括IQVIA未覆盖多数低收入国、价格为目录价、标准单位不反映患者筛选与治疗完成、EML不等于各国国家基本药物清单、观察性研究不可作因果、2023年新增药随访短、交互检验效能有限。

研究结论部分译为：这些发现应被解释为关联性而非因果性证据，提示基本抗肿瘤药的数量采纳差异沿两条结构维度展开：lower-GDP国家中显示基本抗肿瘤药采纳的国家少于middle-GDP与high-GDP国家；需复杂基因组诊断的药物采纳更低，且在lower-GDP国家最低。结果表明，随着精准肿瘤学药物在WHO EML中占比上升，仅纳入EML可能不足以实现患者可及。必要性在于超越“列名”，解决实施所需诊断、财务与系统层面条件，尤其对精准肿瘤学药物而言，药物与诊断检测构成不可分割的治疗基础设施。Kerstin Noelle Vokinger、Simon Hediger、Raffaella Casolino、Dario Trapoli与Elisabeth G E de Vries的工作说明，EML可作为全球标准，但非自动可及保证。