《HUMAN MUTATION》：Genotype–Phenotype Relationships in Patients Carrying Biallelic FDXR Pathogenic Variants—New Cases and Systematic Review
编辑推荐：
双等位基因致病性FDXR变异于2017年被鉴定为感觉神经病变的病因。首批报道的患者表现为听觉和视神经感觉神经损伤（ANOA，MIM #617717）。此后，大量文献描述了包括外周和中枢神经系统损伤在内的多种表型（MMDS9B，MIM #620887）。这与所编
双等位基因致病性FDXR变异于2017年被鉴定为感觉神经病变的病因。首批报道的患者表现为听觉和视神经感觉神经损伤（ANOA，MIM #617717）。此后，大量文献描述了包括外周和中枢神经系统损伤在内的多种表型（MMDS9B，MIM #620887）。这与所编码蛋白铁氧还蛋白还原酶（FDXR）作为线粒体铁硫蛋白合成参与者之一的角色相一致。眼科和神经系统症状已有较多报道，但对其相关内耳功能障碍知之甚少，尽管听力损失在早期临床报告中已有描述。首先，研究人员旨在通过分享5例新患者的听力观察及康复结局来表征内耳异常。此后，鉴于关于FDXR的文献数量不断增加，对文献进行概述并分析分子数据与临床症状之间的关联具有重要价值。研究人员分析了2017年至2025年3月期间报道的患者临床及分子发现。数据涵盖来自79个无血缘关系家族的89例病例。蛋白改变（Pc）多定位于FAD结合结构域，而NADPH结合结构域的改变虽较少见，但更多与早发症状的重症病例相关。上述数据结合目前关于FDXR催化功能及其与FDX和/或细胞色素P450蛋白相互作用的认识，有助于理解潜在的表型-基因型关联。
主体内容总结
1. 引言
FDXR基因致病性变异于2017年首次被证实与感觉神经病变相关，表现为听力损失（HL）和眼科（OPH）体征，主要为视神经萎缩（OA）和/或视网膜营养不良（RD）。近年文献表明感觉损伤仅为更广泛表型的一部分，还包括中枢和外周神经系统（CNS、PNS）损伤及生殖器异常。FDXR编码的铁氧还蛋白还原酶在线粒体氧化还原反应中发挥作用，参与铁硫蛋白（ISP）合成，该过程对线粒体呼吸链复合物（MRC）组装及铁稳态至关重要。FDXR催化铁氧还蛋白（FDX）还原，将来源于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）的电子转移至FDX。此外，FDXR-FDX氧化还原系统在肾上腺细胞中还可通过细胞色素P450酶参与激素合成。由于共济蛋白（Frataxin）同样参与ISP合成，FDXR表型与弗里德赖希共济失调（FA）存在重叠特征。
2. 临床报告
2.1 患者1
女性患者，6岁起出现进行性视力下降，16岁诊断为视杆-视锥细胞视网膜营养不良（RD）。20岁时视力严重下降至手动水平，眼底检查显示严重视盘萎缩、血管变窄及骨细胞样色素改变，OCT显示视网膜内外层严重变薄，诊断为双侧OA。23岁时因急性轻度HL转诊耳鼻喉科，纯音平均听阈（PTA）显示双侧轻至中度感音神经性HL，言语识别率严重受损。瞬态耳声发射（TEOAE）双侧引出，而听性脑干反应（ABR）在90dB HL时V波难以识别且波形失同步。前庭冷热试验显示双侧反射减退。基因检测发现复合杂合FDXR错义变异c.1427G>C（p.R476T）和c.1361C>T（p.S454F）。行右侧人工耳蜗植入（CI）后早期言语识别改善，但术后1年理解能力进行性下降；18个月后行对侧植入，术后6个月言语识别趋于稳定，但因面神经刺激及响度不适，CI使用受限。
2.2 患者2和3（同胞）
患者2于28岁出现HL，伴耳鸣及理解困难。表现为双侧轻至中度感音神经性HL，PTA与言语识别之间存在明显不一致。OAE双侧引出清晰有效反应，ABR无法识别同步反应。冷热试验显示双侧前庭功能减退。眼科评估发现无症状OA伴颞侧视网膜苍白。基因检测发现纯合FDXR变异c.916C>T（p.R306C）。行CI植入后言语识别改善（SRT=25dB），但50dB以上存在声音失真，日常使用超过8小时。其兄（患者3）31岁出现HL，表现为左耳理解困难、耳鸣及眩晕发作，双侧中度感音神经性HL，OAE引出而ABR无神经反应。患者拒绝CI植入。
2.3 患者4
女性患者，18岁出现双侧HL伴耳鸣，听力进行性恶化至完全无言语识别能力。OAE引出而ABR显示神经元反应不同步。下肢感觉减退伴触觉迟钝和刺痛感。眼科诊断无症状视神经病变伴双侧颞侧苍白，ERG显示暗适应和明适应条件下视网膜电生成双侧下降。基因检测发现复合杂合FDXR变异c.487G>A（p.G163R）和c.916C>T（p.R306C）。建议行CI但患者拒绝。
2.4 患者5
女性患者，14岁起出现HL，父母为近亲婚配。纯音测听显示感音神经性中度HL伴上升型曲线，ABR双侧无法识别反应，右侧可记录有效OAE，左侧通过耳蜗微音电位（CMPs）确认。双侧颞侧OA伴中心暗点和色觉异常。神经系统评估显示足背屈肌力缺失、双侧巴宾斯基征阳性、膝腱及跟腱反射消失。肌电图（ENMG）显示下肢运动及感觉反应波幅降低，符合轴索病变。基因检测发现纯合FDXR变异c.1120G>A（p.D374N）。18岁时行双侧序贯CI植入，术后6个月效果满意，但随后2年言语识别能力下降，术后第4年视力进一步恶化，出现行为异常和幻觉。
3. 文献综述
3.1 方法与统计分析
研究人员回顾了2017年至2025年3月间所有已发表的携带双等位基因FDXR致病性变异的病例。将每个预测蛋白改变（Pc）的位置按所影响的结合结构域分类，NADPH结合结构域分别命名为NADPH1和NADPH2（N端和C端），FAD/NADPH结合结构域命名为FAD，线粒体靶向信号命名为MTS。表型严重程度分为“重症表型”和“轻症表型”两组，重症定义为出现以下任一症状：步态共济失调、肌张力低下、发育迟缓、运动发育延迟、早逝、小头畸形、脑病、痉挛步态、运动里程碑倒退、癫痫、认知丧失、智力迟缓、精神疾病、发育倒退、瘫痪伴躯干控制丧失、智力障碍、小脑萎缩、脑炎、儿童期神经系统疾病及生殖器异常。按发病年龄分为出生至5岁、6至15岁及15岁以上三组。统计分析采用Fisher精确检验和Pearson卡方检验，p值小于0.05视为具有统计学意义。
3.2 结果
截至2025年3月，共报道89例来自79个无血缘关系家族的病例。共鉴定出76个不同的蛋白改变，包括58个错义、6个移码、5个无义和4个内含子变异，以及2个缺失和1个同义变异。双等位基因错义变异患者占大多数（n=70），未观察到双等位基因无义或截短移码变异。最常见的临床表现为OPH体征（83例）、CNS损伤（53例）、HL（38例）和PNS损伤（31例）。57例被归类为重症表型，32例为轻症表型。发病年龄方面，57例在出生至5岁期间出现症状，25例在6至15岁，7例在15岁以上。
FAD结合结构域受累最为常见（32例），其次为NADPH2组（25例）、FAD+NADPH2组（7例）和NADPH1+FAD组（6例）。FAD组患者显著更倾向于表现为轻症表型（轻症组58% vs 重症组27%，p=0.006）；相反，NADPH2组患者更可能表现为重症表型（重症组43% vs 轻症组10%，p=0.001）。FAD组患者首发症状年龄倾向于更大，其在出生至5岁组的比例（25%）显著低于6至15岁组（58%，p=0.009）和15岁以上组（83%，p=0.01）。CNS损伤比例在NADPH2、NADPH1、MTS和NADPH1+2组中更高（分别为40%、38%、33%和30%），而在FAD+NADPH2、NADPH1+FAD和FAD组中较低（16%、22%和23%）。仅在FAD组中HL比CNS损伤更为普遍。
共发现12个反复出现的预测蛋白改变，其中7个位于FAD、4个位于NADPH2、1个位于NADPH1结合结构域。最常见的为p.R386W（NADPH2，14例，均表现为重症表型）、p.R306C（FAD，9例，除1例外均为轻症表型）、p.V314L（FAD，9例，多数为轻症表型）和p.P372H（NADPH2，7例，其中4例为重症表型）。
4. 讨论
4.1 听觉前庭疾病
HL已在38例患者中报道，其中22例明确为听神经病谱系障碍（ANSD），表现为正常外毛细胞功能（有效OAE反应）伴同步ABR信号缺失。HL在轻症表型中更为常见，且发病年龄倾向于较晚。尽管视神经病变在该线粒体病中比例很高（93%），ANSD比例（43%）却明显较低，可能原因包括：HL可能在随访后期才出现；听神经可能比视神经更能耐受线粒体缺陷；ANSD诊断困难，PTA可能正常而言语理解已开始下降；重症婴幼儿患者中HL可能未被充分评估。前庭功能减退在本报告之前从未被提及，可能因平衡障碍的多因素性质而被低估。关于CI康复结局，线粒体疾病导致ATP能量缺陷和轴索传导障碍，局部CI电刺激在多数情况下难以充分代偿。本报告患者1、2和5在CI术后早期获得满意效果，但随后出现进行性言语识别下降，提示FDXR相关ANSD为突触后型，长期CI预后有限，与OTOF和DIAPH3变异所致的突触前型ANSD不同。术前咨询应告知CI结局难以预测，需设定合理期望。
4.2 文献综述
2017年首次报道的8例患者可能均对应“轻症”表型，主要以感觉障碍为主。此后Peng等报道的17例患者均在出生或婴儿早期出现症状，表现为OA伴外周或中枢神经系统症状，其中6例因严重神经、呼吸或进食障碍死亡，扩展了FDXR疾病谱至重症表型（MMDS9B）。未观察到双等位基因截短变异，提示该基因型的致死性以及FDXR在线粒体中的关键作用。携带截短变异的患者表型严重程度与双等位基因错义变异患者相似，取决于伴随的错义变异位置。FDXR致病性变异导致的预测蛋白改变主要位于FAD结合结构域，提示其对蛋白功能损伤较小，这与FAD组患者中轻症表型比例更高相一致。相反，NADPH1和NADPH2结构域的蛋白改变与重症表型相关，尤其在NADPH2组中更为显著，这与该组CNS损伤比例更高一致。这符合FDXR-FDX相互作用的现有认识：来源于NADPH氧化的一对电子被FDXR的NADPH结合结构域捕获并释放至FDX，因此NADPH结合结构域的蛋白改变可能对电子转移影响更大。MTS结构域的蛋白改变仅在3例患者中观察到且均为重症表型，提示该结构域异常影响线粒体靶向信号。反复出现的蛋白改变多集中在FAD和NADPH2结合结构域交界处的306至403位氨基酸之间，支持该区域对FDXR功能影响较小的假设。蛋白改变多远离催化位点，仅228位氨基酸改变在3例患者中被观察到（p.R228L和p.R228W），但表型差异较大，可能由不同氨基酸替换或伴随变异的代偿效应解释。功能研究方面，既往工作显示患者成纤维细胞中复合物I/III/IV/V活性下降、铁过载及氧化应激增加，但不同研究间表型差异较大，可能反映不同变异对MRC功能障碍或铁失调程度的不同影响。本研究的局限性包括临床评估的异质性、无症状异常在基因诊断时可能未被发现、成人与儿童随访时间差异导致表型比较困难等。
5. 结论
FDXR相关线粒体病仍有诸多未解之谜。进行性HL伴早期言语识别受损较为常见，CI在疾病进展的某一阶段可能有帮助，但结局因疾病阶段和基因型而异。需要长期随访，不仅要关注神经或感觉神经症状，还应关注潜在的激素功能障碍。本分析支持蛋白改变位置与表型严重程度之间的相关性，但仍需分子研究以理解蛋白改变如何影响FDXR-FDX相互作用及其对线粒体功能和铁调控的影响。由于FDXR与共济蛋白共享ISP合成代谢通路，FA领域的研究进展可能为两种疾病提供候选治疗策略。
