AMPK激活剂MK-8722改善APP/PS1阿尔茨海默病小鼠模型的空间记忆缺陷并改变其代谢组

《Journal of Neurochemistry》：AMPK Activator MK-8722 Improves Spatial Memory Deficit and Alters Metabolome in APP/PS1 AD Mouse Model

摘要阿尔茨海默病（AD）涉及早期突触脆弱性和全身代谢功能障碍，但外周代谢状态对脑功能的影响仍不清楚。先前的研究表明，AMP活化蛋白激酶（AMPK）信号失调与AD病理生理学之间存在联系。在此，我们测试了强效泛AMPK激活剂MK-8722的全身给药是否会影响6–8月龄APP/PS1 AD模型小鼠的认知功能、突触可塑性和循环代谢谱。MK-8722耐受性良好，在肝脏中激活了AMPK，但未在海马中激活。我们的研究结果显示，MK-8722选择性地改善了AD相关的海马依赖性空间记忆缺陷，并增强了APP/PS1小鼠海马中的树突棘成熟。相比之下，MK-8722并未改变海马长时程增强（LTP）。对血浆脂质组学和代谢组学的深入分析揭示，APP/PS1小鼠中甘油磷脂酰胆碱物种、谷胱甘肽循环、肉碱依赖性脂肪酸转运和犬尿氨酸通路存在协调性紊乱，这些紊乱经MK-8722处理后得以部分正常化。这些发现表明，外周AMPK激活可重塑全身代谢网络，并改善早期AD中认知和突触结局的某些方面，支持了一种大脑外部代谢干预影响神经元韧性的模型。利益冲突作者声明不存在利益冲突。数据可用性声明支持本研究结果的数据可通过合理请求向通讯作者获取。同行评审出于透明性考虑，与本文相关的同行评审文件可在以下链接获取：https://doi.org/10.1111/jnc.70563**评审第二轮**| 文档 | 日期 ||------|------|| 编辑决定信 | 2026/09/19 || 审稿人1报告 | 2026/09/17 |**评审第一轮**| 文档 | 日期 ||------|------|| 编辑决定信 | 2026/08/21 || 审稿人1报告 | 2026/08/17 || 审稿人2报告 | 2026/07/27 |