p300/CBP抑制通过损伤DNA损伤应答导致小鼠4细胞至囊胚转变期间基因组完整性受损和发育阻滞

《Scientific Reports》：p300/CBP inhibition promotes apoptosis in mouse embryos by impairing H1K75ac-associated DNA repair during the 4-cell-to-blastocyst transition

摘要

种植前胚胎发育缺陷是导致着床失败和早期胚胎停滞的主要原因。已知E1A相关蛋白p300 (p300)/CREB结合蛋白 (CBP) 会影响囊胚形成；然而，其在小鼠胚胎发育过程中，特别是在4细胞到囊胚转变期间的分子机制仍知之甚少。在此，我们表明，药理学抑制p300/CBP 显著降低了桑椹胚和囊胚的形成率，增加了胚胎碎片化，并改变了4细胞到囊胚转变期间与压实、极化和第一次谱系分离相关的标记物的表达。对Smart-seq2数据的GO富集分析显示，差异表达基因富集在与DNA损伤应答相关的内源性凋亡信号通路、细胞周期调控和胚胎发育相关的生物学过程中。一致地，免疫荧光分析显示，p300/CBP 抑制促进了DNA损伤积累，增加了凋亡，并抑制了细胞增殖。在机制上，p300/CBP 抑制与组蛋白H1赖氨酸75乙酰化 (H1K75ac) 降低、共济失调毛细血管扩张突变 (ATM) 相关的DNA损伤响应减弱、DNA修复受损、DNA损伤积累以及随后的p38 MAPK激活相关。总之，这些发现支持了一个工作模型，将这些分子改变与小鼠着床前胚胎基因组完整性受损、凋亡增加和发育能力受损联系起来。