FUS 甲基化降低通过液 - 液相分离选择性影响海马区 AMPA 和 NMDA 受体功能

《Scientific Reports》：Mimicking FUS hypomethylation preferentially weakens excitatory synapses via AMPA and NMDA-receptor dysregulation

摘要

RNA结合蛋白FUS（Fused in Sarcoma）的异常甲基化已被证实与额颞叶痴呆有关。有趣的是，研究发现FUS分子的甲基化程度降低会改变其之间的生物物理相互作用，从而导致液-液相分离（LLPS）并形成不可逆的凝聚物。这些甲基化程度降低的FUS凝聚物存在于患者的尸检组织中，并且已知会在动物模型中破坏突触功能。然而，FUS甲基化程度降低对特定兴奋性受体类别的影响尚不明确。在这里，我们利用FUS-16R的甲基化降低模型来研究FUS在兴奋性突触中的病理生理过程。我们发现，模拟FUS的甲基化降低及其随后发生的异常细胞质液-液相分离会优先影响AMPA和NMDA离子型谷氨酸受体的功能。相比之下，FUS的甲基化降低并未损害代谢型谷氨酸受体1/5（mGluR1/5）或乙酰胆碱受体（AChR）的功能。总体而言，这些发现揭示了FUS甲基化降低在海马区兴奋性突触中具有先前未知的选择性作用。