靶向 p300 逆转酸性微环境诱导的 PARP 抑制剂耐药性

《Cancer Research》：Targeting p300 Reverses Acidic Microenvironment–Induced PARP Inhibitor Resistance

　　**摘要**聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂（PARPi）是上皮性卵巢癌（EOC）患者的一线治疗方案，但耐药性的产生限制了其长期疗效。肿瘤酸中毒是肿瘤微环境（TME）的特征性标志，已被证明可促进癌症治疗的耐药性，这提示肿瘤酸中毒可能影响PARPi的治疗反应。在本研究中，我们证明了酸性肿瘤微环境通过p300依赖性机制驱动EOC对PARPi的耐药性。病理性酸性pH增强了DNA损伤修复，减少了PARPi诱导的PARP1捕获，并削弱了PARPi的抗肿瘤功效。CRISPR-Cas9筛选鉴定出p300为酸中毒诱导的PARPi耐药性的一种可药物干预的中介因子。机制上，酸性pH激活了ERK-p300-PARP1信号轴，在赖氨酸505位（PARP1 K505Ac）乙酰化PARP1，从而缓解PARPi介导的PARP1捕获和DNA损伤。PARP1 K505Ac水平升高与临床PARPi耐药性和不良总生存期相关。在患者来源和同种异体EOC模型中，药理学抑制p300与PARPi协同作用以抑制肿瘤生长。综上所述，这些发现确定p300是酸中毒诱导的PARPi耐药性的关键中介因子，也是提高PARPi疗效的潜在治疗靶点。**意义：** 肿瘤酸中毒通过促进p300依赖性PARP1乙酰化驱动PARP抑制剂耐药性，在临床前模型中可有效靶向该机制以逆转耐药性并提高PARP抑制剂的治疗效果。**图形摘要**（见图片说明以获取详细信息）**数据可用性**本研究生成的CUT&RUN-seq和RNA-seq数据及处理后文件已存入基因表达综合数据库（GEO），登录号为GSE314449。本研究重新分析的ChIP-seq数据集来自GEO数据库，登录号分别为GSM935294、GSM935401、GSM803499和GSE127427。CRISPR-Cas9筛选的标准化读取计数和按基因汇总的值见补充表S2。质谱蛋白质组学数据已存入MassIVE（https://massive.ucsd.edu/）和ProteomeXchange（https://proteomecentral.proteomexchange.org/）数据库，登录号分别为MSV000100203和PXD071926。本研究产生的其他所有原始数据均可从通讯作者处索取。