TIA1通过负向调控Cacna2d1在腹侧海马CA1兴奋性神经元中发挥抗抑郁样效应

《Translational Psychiatry》：Excitatory neuronal TIA1 in ventral hippocampal CA1 drives antidepressant-like effects via downregulation of Cacna2d1 signaling in mice

　　压力是重度抑郁障碍（MDD）的已知风险因素。T细胞限制性胞内抗原1（TIA1）是一种RNA结合蛋白，可调节mRNA稳定性及翻译抑制。然而，其在MDD中的作用仍 largely 未被阐明。本文研究发现，TIA1主要表达于神经元，且在经慢性不可预见温和应激（CUMS）或脂多糖（LPS）暴露的小鼠海马中显著下调。在中枢神经系统（CNS）中进行TIA1条件性敲除（TIA1^Nestin^-CKO小鼠）会加重LPS或CUMS暴露后的抑郁样行为。进一步分析显示，TIA1主要定位于CaMKIIα?神经元。选择性敲除腹侧海马CA1区（vCA1）CaMKIIα?神经元中的TIA1（而非星形胶质细胞中的TIA1），会加重LPS或CUMS诱导后的抑郁样行为。此外，在LPS诱导后，这些TIA1缺陷小鼠的突触传递功能受损。在机制方面，通过将本研究从vCA1获得的RNA免疫沉淀测序（RIP-seq）数据与已发表的神经元TIA1 RIP-seq数据集以及MDD患者的单核RNA测序（snRNA-seq）数据进行整合分析，我们鉴定出Cacna2d1为TIA1的关键下游靶标。RIP-qPCR进一步证实了TIA1与Cacna2d1 mRNA之间的相互作用，且TIA1在神经元中负向调控Cacna2d1的表达。重要的是，通过遗传或药理学手段抑制Cacna2d1，可有效挽救TIA1^CaMKIIα^-CKO小鼠中抑郁样行为的加重。综上所述，这些发现揭示了TIA1在vCA1兴奋性神经元中一个此前未被认识的角色，并阐明Cacna2d1信号通路抑制是其抗抑郁样效应的重要机制。**小鼠腹侧海马CA1兴奋性神经元中TIA1的工作模型——通过下调Cacna2d1发挥抗抑郁样效应。** 在生理状态下，TIA1在vCA1的CaMKIIα?神经元中大量表达，其结合Cacna2d1 mRNA并介导翻译沉默，从而维持低水平的Cacna2d1蛋白及正常行为。在应激诱导的病理状态下，TIA1表达降低，解除了TIA1介导的对Cacna2d1的翻译抑制。因此，Cacna2d1蛋白水平升高，促进抑郁样行为的产生。此外，TIA1缺陷进一步放大了应激诱导的Cacna2d1上调，导致小鼠抑郁样行为加重。