多不饱和脂肪酸与认知发育：从妊娠期到青春期的非普适性效应——面向地中海人群的叙述性综述与营养建议

《Nutrients》：‘’Not a Universal Effect’’: Polyunsaturated Fatty Acids and Cognition from Pregnancy to Adolescence—A Narrative Review and Nutritional Guidance for a Mediterranean Population

　　

摘要专业翻译 多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs），特别是二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）和二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA），是一类重要的生物活性脂质介质，对从妊娠期至青春期的脑发育至关重要。然而，评估PUFAs对认知获益的人体研究结果仍不一致。本叙述性综述综合了来自PubMed、Scopus和Google Scholar的研究，考察PUFA摄入、体内水平及补充与认知和神经发育结局之间的关系。本综述采用主题式方法，而非系统综述所采用的系统检索与筛选方案。本综述还讨论了PUFA代谢的遗传决定因素及其与神经发育结局的关联，并为地中海国家黎巴嫩提供营养建议。动物模型一致显示，omega-3 PUFAs在脑发育的关键窗口期具有神经保护和抗炎作用。然而，评估PUFAs认知获益的人体研究证据仍然有限且不一致，在基线PUFA水平较低、存在学习困难、注意缺陷多动障碍（attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD）或早产等特定人群中获益更为显著。参与PUFA代谢的基因（如FADS1、FADS2和ELOVL2/5）的遗传变异影响从膳食前体合成长链PUFAs的能力，这有助于解释对omega-3补充剂反应性的个体差异。黎巴嫩传统的地中海饮食已能提供PUFAs和单不饱和脂肪酸（monounsaturated fatty acids，MUFAs）；真正的挑战在于通过营养教育和政策提高对该膳食模式的依从性。

论文主体内容专业总结

1. 引言

在妊娠期、幼儿期和青春期坚持健康饮食对支持最佳生长、脑发育和长期健康结局至关重要。PUFAs，尤其是DHA和花生四烯酸（arachidonic acid，AA），占脑脂肪酸的20%–25%，对生命早期的髓鞘形成、神经元发育和视觉功能至关重要。妊娠早期，DHA在胎儿脑和组织中显著积累。孕期充足的母体PUFA膳食摄入直接影响DHA的可利用性。此外，幼儿和儿童高摄入长链n-3 PUFAs与认知、行为、呼吸健康和心血管危险因素的获益效应相关。DHA在生命前两年在神经组织中的积累增加30倍。在这些生长和发育关键期PUFA摄入不足可能增加日后患慢性疾病的风险。

充足的MUFA摄入与降低心血管疾病风险、改善血清脂质谱和抗炎作用相关。孕期母体血浆MUFA水平，特别是油酸，与炎症生物标志物和妊娠期糖尿病风险呈负相关。相比之下，直接将MUFA摄入与认知和神经发育结局联系起来的证据仍然非常有限。

FAO建议总脂肪占总能量摄入的20–35%，其中PUFAs占6–11%，亚油酸（linoleic acid，LA）和α-亚麻酸（alpha-linolenic acid，ALA）应分别占总能量摄入的2.5–9%和0.5%。EPA和DHA合计应达到0.250–2 g/天。根据EFSA，孕妇和哺乳期妇女应在常规成人每日250 mg EPA和DHA需求之上额外摄入100–200 mg/天DHA。对于24个月以下的婴儿和幼儿，DHA建议量为100 mg/天，年龄较大的儿童和青少年则增加至250 mg/天的EPA和DHA。

多个国家的研究表明，孕妇、幼儿和青少年存在不饱和脂肪酸摄入不足的情况。加拿大幼儿和学龄前儿童总PUFA、总MUFA、n-6 PUFA、EPA和DHA摄入不足。法国3–10岁儿童和11–17岁青少年的n-3和n-6 PUFAs（尤其是LA）每日摄入量低于建议值。印度孕妇ALA、EPA和DHA的平均每日摄入量低于建议值，且三个孕期的总MUFA和PUFA摄入均不足。墨西哥孕妇未达到总MUFA、总PUFA、LA、ALA、EPA和DHA的建议摄入量。新西兰孕妇长链n-3 PUFAs摄入次优。在包括比利时、法国、德国、瑞士、荷兰、北欧国家、波兰和西班牙在内的欧洲国家，孕妇和哺乳期妇女、婴儿、儿童和青少年的n-3和n-6 PUFA摄入量均低于建议值。在黎巴嫩这一地中海国家，孕妇在所有孕期的MUFA和PUFA摄入均不足。

尽管地中海饮食是黎巴嫩文化的一部分，孕妇、幼儿和青少年等弱势群体理论上暴露于富含MUFA和PUFA的多样化膳食模式，但当前这些群体的摄入水平不足且往往低于建议值。膳食摄入并不能完全决定个体的PUFA状态：代谢PUFAs的酶基因遗传变异也影响膳食前体转化为与脑健康相关的长链形式的效率，且这种变异在不同族裔和祖先人群中存在差异，包括地中海起源人群。理解PUFA状态的膳食和遗传决定因素对于解释PUFA补充剂在不同人群中认知获益不一致的原因，以及为黎巴嫩等特定人群制定营养指导至关重要。

2. 方法论

本叙述性综述通过文献检索考察2010年至2025年间发表的关于多不饱和脂肪酸与认知关系的研究，使用PubMed、Scopus和Google Scholar数据库。检索策略将PUFA相关术语与认知相关术语相结合。纳入标准包括涉及随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）、观察性研究、实验性动物研究和相关荟萃分析的原创研究文章。排除使用衰老认知衰退模型的动物研究，但保留使用成熟（非衰老）模型的动物研究子集以提供机制性见解。排除未报告认知或神经发育结局或仅在无儿科相关性的成人人群中开展的人体研究。对于遗传相关部分，将PUFA相关术语与遗传关键词结合，纳入GWAS、候选基因关联研究、出生队列研究和RCTs的事后遗传亚分析。共筛选87项研究作为本叙述性综合的基础。

2.1. 目标

本综述有四个目标：（1）总结将PUFA摄入/水平/补充与脑功能联系起来的机制和动物模型证据；（2）综合考察从妊娠期到青春期PUFA摄入/水平/补充与认知和神经发育结局的人体试验和队列研究；（3）考察PUFA代谢的遗传决定因素，包括FADS1、FADS2和ELOVL2/5变异及其对PUFA摄入/水平/补充反应性的个体和族裔差异的影响；（4）将证据转化为面向黎巴嫩和其他地中海人群的实用、文化契合的营养建议。

2.2. PUFAs的结构、分类和生物学作用

PUFAs是一类重要的生物活性脂肪酸，其烃链含有两个或多个顺式、亚甲基间断双键。根据第一个双键相对于碳链末端甲基的位置，PUFAs分为omega-3（n-3）和omega-6（n-6）两个家族。omega-3家族包括ALA、EPA和DHA；omega-6家族包括LA、AA和γ-亚麻酸（gamma-linolenic acid，GLA）。PUFAs是必需膳食成分。在细胞层面，PUFAs构成磷脂双分子层的组分。用AA、EPA和DHA等长链PUFAs富集膜已被实验证明可影响膜通透性、受体聚集和信号转导效率。DHA和AA在脑中含量较高，在突触发生和突触功能中发挥关键作用。PUFA缺乏可能导致突触异常，影响认知能力，并促成自闭症谱系障碍、ADHD、精神分裂症和抑郁症等神经系统疾病的发病机制。PUFAs还作为多种生物活性脂质介质的前体，调节炎症、免疫和细胞信号传导。AA和EPA竞争相同的环氧合酶（cyclooxygenase，COX），增加EPA:AA比例可使类二十烷酸产生从高活性的AA衍生炎症介质转向炎症性较低的EPA衍生对应物。EPA和DHA还产生消退素、保护素和maresins等专门的促消退介质，主动通过专用受体发出炎症终止信号。PUFAs还可调节氧化应激，对认知损害、精神和行为障碍具有保护作用。

2.3. PUFAs在大脑中的作用机制：来自动物模型的见解

有限的动物研究证明了omega-3 PUFAs（尤其是DHA和EPA）在不同形式应激条件下支持认知发展和神经功能的重要作用。在围产期DHA缺乏的小鼠模型中，脑DHA减少超过50%，观察到空间记忆的长期损害和海马突触蛋白的下调。当后代在3周、2个月或4个月大时转换为DHA充足饮食，每个转换年龄的脑DHA水平均得以恢复，但仅在最早时间点（3周）转换饮食时空间记忆缺陷才得以正常化，表明一旦关键发育窗口关闭，仅补充DHA不足以逆转认知损害。在癫痫模型中，EPA或DHA膳食富集显著减少神经炎症、保留髓鞘完整性并增强抗氧化通路。在产前甲基汞暴露的动物模型中，孕期母体DHA摄入增加后代脑DHA含量，并防止该环境神经毒素诱导的运动和短期记忆损害。在鱼藤酮暴露小鼠中，PUFA补充改善了运动协调。在糖尿病相关认知功能障碍的小鼠模型中，鱼油与叶酸和维生素B₁₂联合补充可通过表观遗传机制改善认知。在慢性应激大鼠模型中，富含DHA的鱼油可减少诱导的脑氧化损伤。此外，化疗和手术诱导神经炎症模型的临床前研究支持PUFAs对突触损害的保护作用。EPA和DHA补充通过保留突触支架蛋白、下调神经炎症和血脑屏障破坏基因以及抑制小胶质细胞激活等不同机制持续支持神经保护。值得注意的是，所综述的研究均未考察PUFA补充是否能改善正常条件下幼年动物的认知，这与更广泛的文献一致，大多数认知获益证据来自先前缺乏、衰老或处于病理条件下的动物。

2.4. 儿童和青少年中的PUFA与认知：人体研究的启示

omega-3 PUFAs对儿童和青少年认知发展的影响是过去二十年众多研究的焦点。在ADHD儿童中，Milte等人（2012）的RCT显示EPA和DHA补充对澳大利亚ADHD儿童的识字、认知和行为无显著影响，但补充4个月后红细胞DHA的增加与单词阅读和对抗行为的改善相关。另一项为期12周的RCT比较了高剂量EPA和安慰剂对台湾ADHD儿童和青少年认知功能的影响，仅在基线内源性EPA水平较低的个体中观察到EPA治疗对认知症状的获益效应，而在EPA水平较高的青少年中EPA补充可能对认知产生负面影响。Matsudaira等人（2015）对英国ADHD青少年男性进行的RCT显示12周omega-3和omega-6补充对ADHD症状无影响。在健康人群中，西班牙青少年的横断面研究发现较高的红细胞DHA水平与更好的注意力相关。然而，一项基于Healthy Brain Network数据库的神经影像学研究未发现膳食omega-3摄入与神经典型发育儿童和青少年的警觉注意力之间存在关联。DOLAB研究发现DHA补充未显著改善英国表现不佳读者全队列的阅读或工作记忆，但基线阅读分数最低的预设亚组显示出显著改善。一项泰国儿童试验发现鱼油（DHA）补充带来神经生理学改善，如事件相关电位（Event-Related Potential，ERP）振幅增加，但这些变化并未持续转化为可观察的行为获益。在阿曼儿童中，鱼油补充在一项执行功能指标上优于鱼粉。

关于孕期和哺乳期母体omega-3状态和补充对婴儿神经发育的影响，西班牙ECLIPSES队列研究显示孕晚期母体omega-6/omega-3和AA/DHA比值与婴儿运动发育呈负相关，而孕早期无显著相关性。伊朗的一项固定低剂量omega-3补充随机试验显示对儿童神经发育或生长无显著获益。一项高剂量母体DHA补充RCT报告早产儿18至22个月时神经发育结局无总体改善，但妊娠27周前分娩的亚组显示出潜在的语言相关获益。早产儿的DHA和AA水平显著低于足月儿，且与胎龄相关。

综合来看，人体研究结果存在高度异质性：一项研究报告全样本中PUFA与认知表现显著正相关；六项研究报告仅在特定亚组或结局领域存在关联；一项研究发现孕晚期母体n-6/n-3和AA/DHA比值升高与婴儿运动发育呈显著不利关联。这种异质性可能部分归因于方法学差异，包括剂量差异、补充持续时间和时机差异以及评估工具差异。系统综述和荟萃分析表明，虽然omega-3补充在注意或记忆等特定领域显示出适度获益，但总体效应量较小且依赖情境。获益可能在营养缺乏或有发育风险的儿童中更为明显，而非营养良好的健康人群。

2.5. PUFA代谢的变异性和不一致的认知效应：遗传和族裔差异的作用

2.5.1. 参与PUFA代谢的酶

在所列PUFAs中，仅LA和ALA是必需的，因为人类缺乏在脂肪酸链Δ9位以外引入双键的酶。LA和ALA通过去饱和和延长途径代谢为EPA、DHA和AA等更长、更不饱和的PUFAs，由脂肪酸去饱和酶（fatty acid desaturase，FADS）和极长链脂肪酸延长酶（elongation of very long-chain fatty acids，ELOVL）两类主要酶催化。人类有三个FADS基因（FADS1、FADS2和FADS3），位于11号染色体长臂（11q12–q13.1）的基因簇中。FADS1编码?-5去饱和酶，是催化20碳PUFA去饱和的限速酶，将二高-γ-亚麻酸（dihomo-gamma-linolenic acid，DGLA）转化为AA，将二十碳四烯酸（eicosatetraenoic acid，ETA）转化为EPA。FADS2通过作用于18碳、20碳和22碳底物催化delta六、delta四和delta八去饱和，启动PUFA生物合成途径并提供DHA产生的最终去饱和步骤。FADS3的作用较不明确。ELOVL酶家族包含7种酶，其中ELOVL2和ELOVL5为PUFA特异性。ELOVL5位于6p12.1，催化18碳和20碳PUFAs的延长；ELOVL2位于6p24.2，对20碳和22碳底物有强偏好，是DHA生物合成最终延长步骤的限速酶。FADS1、FADS2和ELOVL基因内的单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphisms，SNPs）与酶效率改变和循环及组织PUFA组成变化相关。

2.5.2. PUFA代谢中的族裔和个体间遗传变异性

FADS基因簇通过调节PUFA代谢在心血管疾病风险、湿疹、哮喘和认知等众多生理病理过程中发挥重要作用。rs174537（位于FADS1和FADS2基因附近的SNP）是血清AA水平最强的遗传决定因素。在该位点，G等位基因是祖先（野生型）等位基因，T等位基因是衍生等位基因。G等位基因在撒哈拉以南非洲人群中几乎固定。欧洲人携带GG、GT和TT基因型的混合，表现出南北梯度：G等位基因频率目前在北欧较高，在地中海人群中较低。rs174537的G等位基因与delta-6去饱和酶（D6D，由FADS2编码）和delta-5去饱和酶（D5D，由FADS1编码）活性增加相关，使去饱和途径将膳食omega-6 LA转化为长链高不饱和脂肪酸（Highly Unsaturated Fatty Acids，HUFA）尤其是AA的效率更高，导致明显更高的AA:LA比值。VITAL n-3 HUFA试验中的非裔美国人参与者比其他祖先群体从omega-3补充中获得更大获益。北欧祖先个体往往具有较低的AA:LA比值和适度降低的长链n-6 HUFA合成能力，而南欧（地中海）祖先个体表现出略高的转化效率。除rs174537外，GWAS在FADS簇中识别出多个可能影响LA向长链n-6 HUFA转化效率的SNPs，包括rs174545、rs174546、rs174553、rs174556、rs174561、rs174568、rs99780、rs174570、rs174575、rs2524299、rs174583、rs498793、rs174611、rs174627和rs1000778。这些SNPs位于跨越FADS基因簇的紧密连锁不平衡（linkage disequilibrium，LD）区块内，几乎总是作为单一单倍型共同遗传。FADS1内含子变异rs174547与上述遗传面板处于强连锁不平衡，在一项老年地中海代谢综合征人群的GWAS中，rs174547是血清omega-3 PUFA的主要遗传决定因素，次要C等位基因与较低omega-3水平相关。在丹麦婴儿队列中，FADS基因簇内的多态性与9月龄红细胞DHA水平显著相关。一项十项研究荟萃分析显示FADS2 rs174575次要G等位基因与DGLA增加和AA降低相关，这些关联在欧洲人群和母乳中尤为明显。FADS多态性可能通过改变母乳LC-PUFA组成间接影响婴儿PUFA状态，并通过影响婴儿自身代谢能力直接影响。遗传因素还可与表观遗传因素相互作用，rs174537变异与FADS2启动子DNA甲基化相关，而n-3 PUFA摄入可改变FADS2和ELOVL5启动子的DNA甲基化。

2.6. PUFA相关基因的遗传变异与认知发展

SKOT队列在36月龄时，先前与婴儿红细胞DHA水平相关的FADS标签SNPs未显示与行为结局的总体关联，但观察到显著的性别特异性交互作用：与较高DHA状态相关的等位基因与男孩认知得分改善相关，但与女孩得分较低相关。早期候选基因研究表明rs174575可能调节母乳喂养与认知发展之间的关联，在新西兰和英格兰两个独立出生队列中，母乳喂养仅与携带rs174575 C等位基因的儿童较高智商相关，而GG纯合子未显示母乳喂养的智商获益。两项西班牙出生队列研究显示母体FADS基因簇变异影响初乳LC-PUFA比值，进而与儿童早期较高认知得分相关；缺乏母乳喂养与较低认知得分相关，尤其在FADS1 rs174468 GG纯合子和ELOVL5 rs2397142 CC纯合子儿童中。然而，后续研究报告了该基因-环境交互作用的不一致复制，UK Biobank 2024年一项涉及超过30万个体的大规模分析未发现FADS2遗传变异与自我报告母乳喂养状态对认知结局存在交互作用。POSGRAD随机对照试验的事后分析考察了母体FADS2基因变异是否修饰产前DHA补充对5岁儿童神经发育的影响，发现rs174602存在显著的基因-营养交互作用：DHA补充组中次要等位基因纯合子（TT基因型）母亲的子女在定量和记忆领域认知得分更高。中东和北非（Middle East and North Africa，MENA）地区关于基因多态性对PUFA代谢影响的证据仍然有限。

2.7. 营养建议：利用地中海饮食优化黎巴嫩人群的PUFA和MUFA摄入

尽管黎巴嫩具有地中海饮食文化，但黎巴嫩孕妇、幼儿和青少年中PUFA和MUFA摄入不足现象普遍。黎巴嫩传统膳食模式通过大量使用特级初榨橄榄油富含MUFAs，通过频繁食用多脂鱼、核桃、亚麻籽和豆类富含PUFAs。然而，全国膳食调查显示儿童和青少年正逐渐向西方膳食模式转变，其特征为高消费超加工、低营养和高饱和脂肪食品。黎巴嫩项目数据显示，到2030年仅有14–20%的黎巴嫩青少年将继续坚持地中海膳食模式。建议包括：（1）在所有生命阶段，橄榄油应作为膳食脂肪的主要来源，替代黄油、人造黄油和植物起酥油；（2）多脂鱼的消费应增加至每周至少两到三份，沙丁鱼、鲭鱼和鲑鱼等是长链omega-3 PUFAs EPA和DHA最具生物利用度的膳食来源；（3）应从幼儿期起鼓励混合坚果消费，特别是核桃、亚麻籽和奇亚籽；（4）从公共卫生角度，应建立和实施基于食物的膳食指南，这些指南应经济实惠、文化适宜并针对弱势群体需求量身定制。学校营养计划、产前膳食咨询和社区食品政策干预应强调地中海饮食作为一种现实且可及的膳食模式。由于黎巴嫩是地中海地区的一部分，与其他地中海国家共享相似的文化习俗、膳食模式、食物和食材，黎巴嫩人群的膳食建议也可更广泛地应用于整个地区。