综述：m?A修饰作为神经发育障碍与神经退行性疾病共有的表观转录组机制：从发病机制到治疗前景

《Epigenomes》：Dynamic m6A Methylation in Neurodevelopmental and Neurodegenerative Disorders

摘要

N⁶-甲基腺苷（m⁶A），是真核生物RNA中最常见的内部修饰，已成为中枢神经系统中关键的表观转录组调节因子，协调着调控神经发育、突触可塑性和神经元适应的基因表达程序，贯穿整个生命周期。本综述综合了新兴证据，表明m⁶A失调代表了一种连接神经发育障碍与神经退行性疾病的共同表观转录组机制，突出了这两种传统上被视为不同的疾病类别之间的机制汇聚点。m⁶A介导的神经发生、突触成熟和多巴胺能发育调控失调已被证实与神经发育障碍相关，包括自闭症谱系障碍、注意缺陷多动障碍和智力障碍。在阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病等神经退行性疾病中，m⁶A失调介导了多种相互关联的致病过程，包括神经炎症、线粒体功能障碍、tau蛋白过度磷酸化及聚集、α-突触核蛋白调控异常以及神经元修复受损。环境应激因素和代谢扰动可调节m⁶A修饰模式，提示基因-环境相互作用通过表观转录组机制贡献于疾病易感性。m⁶A修饰作为一种动态分子开关，在早期发育、成年期及衰老过程中调控神经可塑性和神经环路功能，其失调使个体在生命周期中更易表现出神经系统疾病。细胞类型特异性及环路解析的m⁶A谱分析技术的进步将深化我们对m⁶A失调的理解，并增强其作为神经系统疾病诊断生物标志物和治疗靶点的转化潜力。此外，我们评估了针对m⁶A调控机制的药物和分子策略，包括写入者METTL3/METTL14、擦除者FTO/ALKBH5及读取蛋白，这些有望成为恢复神经发育和神经退行性疾病中异常神经元环路功能的有前景的治疗手段。