线粒体载体蛋白SLC25A34将时钟、饮食和温度与脂肪细胞脂质循环的调控联系起来

《SCIENCE》：Mitochondrial carrier SLC25A34 links clock, diet, and temperature control of adipocyte lipid cycling

　　

编者摘要

脂肪细胞线粒体中脂质代谢的调控需要整合来自昼夜节律时钟的时间信息、环境温度以及营养物质可用性的信息。Karavaeva等人发现转运蛋白SLC25A34在小鼠和人类棕色脂肪细胞的脂质代谢和产热调控中发挥重要作用（参见van der Laan的透视文章）。昼夜节律时钟、低温和饮食的输入均调控SLC25A34的表达，从而调控脂生成和线粒体生物发生、脂质氧化以及产热。这种调控机制可能为肥胖及相关代谢疾病中的炎症提供新的见解。——L. Bryan Ray

结构化摘要

引言

棕色和米色产热脂肪细胞具有独特的极高能量消耗能力。这种活动在小型哺乳动物维持体温方面至关重要，并与人类的心血管代谢健康相关。产热脂肪的能量消耗按照昼夜节律时钟设定的节奏每日循环变化，醒后升高，睡眠期间降低。然而，在任一时刻，这种活动都可因暴露于低温或摄入高热量、高脂肪饮食而被突然诱导。产热脂肪如何既能无缝实现节律性连续性又能对急性刺激作出快速响应，是能量稳态研究中的一个根本性问题，此前一直未被阐明。

研究原理

我们着手研究机体时钟、环境温度和饮食等多样化信号如何在脂肪细胞中进行分子整合，以促进预期性和适应性调控。通过结合对经历不同昼夜节律、环境和饮食扰动的小鼠产热脂肪中DNA结合模式、基因表达和蛋白质水平的无偏分析，我们鉴定出孤儿线粒体代谢物转运蛋白SLC25A34为这三个生理范式的汇聚点。

结果

与脂肪的产热活动类似，Slc25a34 mRNA的表达也呈现出昼夜节律，该节律由核受体REV-ERBα和REV-ERBβ介导。REV-ERBs是昼夜节律时钟中的转录抑制因子，它们在睡眠期间将组蛋白去乙酰化酶3招募到Slc25a34启动子区域以关闭转录。当动物苏醒且REV-ERB的昼夜节律性抑制解除后，过氧化物酶体增殖物激活受体α和γ（PPARα和PPARγ）能够结合Slc25a34启动子并恢复其表达。然而，在任何时刻，当动物突然面临脂肪细胞能量消耗的意外需求——如暴露于低温或摄入富含脂质的饮食——REV-ERB的抑制可被迅速覆盖，PPARs通过脂解信号被激活以提升SLC25A34水平。当能量需求得到满足后，REV-ERB介导的Slc25a34节律性重新建立。

我们的生化和代谢数据支持这样一个功能模型：SLC25A34将草酰乙酸转运入线粒体。在此过程中，SLC25A34有助于维持高水平的三羧酸循环（TCA）活性，这是产热脂肪细胞驱动能量消耗所必需的。在能量需求高峰期对SLC25A34的需求之所以产生，是因为产热脂肪细胞不仅在线粒体中氧化脂肪酸，还在细胞质中同时合成脂质，这一过程统称为脂质循环。脂质合成需要细胞质中乙酰辅酶A（acetyl-CoA）的持续生成，而产生该乙酰-CoA池的两大主要途径同时以草酰乙酸为副产物生成，后者需要被转运回线粒体。细胞质中乙酰-CoA的增加还促进与线粒体呼吸相关基因的转录。因此，SLC25A34支持了这一自我强化循环的两个方面：脂质被不断分解又重新合成。

结论

这些发现将SLC25A34鉴定为一个整合昼夜节律、温度和饮食信号的分子节点，揭示了产热脂肪活性如何既能维持昼夜节律又能在突发能量需求时保持急性响应能力。该机制可能为治疗性增强代谢疾病中的能量消耗提供一个新入口。

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昼夜节律时钟、饮食和温度通过SLC25A34调控脂质稳态。

在睡眠期间，REV-ERBs抑制Slc25a34。在苏醒后、低温暴露或摄入高脂饮食后，PPARs迅速诱导其表达。我们假设SLC25A34将草酰乙酸（OAA）转运入线粒体，以支持脂肪酸氧化和脂质合成，并最大化三羧酸循环和电子传递链（ETC）活性。Cit，柠檬酸；NAA，N-乙酰神经氨酸。[图片由BioRender.com制作]

摘要

脂肪细胞的脂质代谢由昼夜节律、饮食和环境温度协同调控，但这些多样化信号如何进行分子整合仍不清楚。我们证明这些信号汇聚于孤儿线粒体转运蛋白SLC25A34，以协调脂质循环。在睡眠阶段，脂肪细胞的时钟通过REV-ERB转录抑制因子抑制Slc25a34的表达。进入活动期、摄入高脂饮食或暴露于低温均可解除REV-ERB的抑制，脂解信号通过过氧化物酶体增殖物激活受体刺激Slc25a34的转录。SLC25A34被推测可将草酰乙酸转运入线粒体，从而双重支持三羧酸循环和细胞质中乙酰辅酶A（acetyl-CoA）的生成。升高的细胞质乙酰-CoA进而推动脂质合成并促进增强线粒体氧化相关基因的转录。因此，SLC25A34赋予脂肪细胞脂质代谢以昼夜节律、饮食和温度调控功能。