高血压通过神经内分泌信号通路加剧骨关节炎

《SCIENCE》：Hypertension fuels osteoarthritis through neuroendocrine signaling

　　

编者摘要

骨关节炎和高血压在老年人中都很常见。传统上，骨关节炎被认为是关节随年龄增长而产生的磨损所致，但越来越多的证据表明，代谢和炎症因素也对该疾病有影响。Kim等人利用全国纵向临床队列的数据，发现老年参与者中高血压与骨关节炎之间存在相关性（参见Wen和Au的观点文章）。随后，作者借助模型来探究其潜在机制，采用了两种高血压小鼠模型，无论是否伴有骨关节炎。研究证明，精氨酸血管加压素——一种在高血压状态下上调的肽类激素——会促进骨关节炎的进展，但仅对因损伤或老化已经处于启动状态、且表达相应受体的关节有效，从而为这两种疾病之间的联系提供了机制层面的依据。——Yevgeniya Nusinovich

结构化摘要

引言

骨关节炎（OA）是老年人失能的首要原因，长期以来一直被认为主要由机械磨损驱动。然而，越来越多的证据表明，OA还受到全身性代谢、内分泌和血管因素的影响。高血压在老年人群中极为普遍，与OA风险增加和病情加重相关。然而，血压升高与软骨稳态受损之间的联系机制尚未明确。

研究依据

小鼠的转录组分析发现，编码神经内分泌激素精氨酸血管加压素（AVP）受体的Avpr1a基因是OA软骨细胞中最显著上调的基因之一。进一步筛选表明，Avpr1a是唯一在关节软骨中上调的AVP受体基因。鉴于AVP-AVPR1A轴在血压调节中发挥核心作用，其在软骨中的失调暗示了高血压与OA之间存在直接的分子联系。考虑到循环中AVP浓度在高血压状态下会升高，我们提出假设：高血压引起的AVP升高作用于OA启动状态的软骨细胞——这些细胞因机械损伤或老化而变得敏感——它们上调表达AVPR1A，从而激活分解代谢信号通路。

结果

我们将人类队列分析与两种高血压小鼠模型相结合，以确定高血压与OA之间的机制关系。基于大规模人口数据的逻辑回归分析表明，高血压与OA患病率独立相关，且在晚期结构性病变中关联强度逐步增强。在两种小鼠模型中，高血压显著加剧了实验性OA，增加了软骨侵蚀和软骨下骨板增厚，但未影响滑膜炎或骨赘成熟度。我们进一步证实，AVP并非在关节组织内局部合成，而是通过全身循环到达滑液中。AVPR1A在OA软骨中表达增加，但在健康年轻软骨中保持低水平。机械磨损和自然老化均通过上调基础AVPR1A表达起到启动因子的作用。因此，正是这种启动状态，而非高血压本身，是激活AVP-AVPR1A信号轴所必需的。该通路的激活促进了分解代谢信号，同时抑制合成代谢信号，但不引起细胞衰老。软骨破坏需要AVP和AVPR1A的同时升高。AVPR1A的基因缺失或局部关节内药理学拮抗可阻止高血压诱导的软骨退化，证明高血压驱动的OA进展专门依赖于AVP-AVPR1A信号传导。最后，转录组和功能分析确定NR4A3是将高血压内分泌信号与软骨细胞分解代谢联系起来的主要转录效应因子，且独立于肾素-血管紧张素-醛固酮系统或催产素受体。

结论

这些发现确立了AVP-AVPR1A轴作为一条内分泌-骨骼信号通路，通过该通路全身性高血压可加速OA进展。高血压升高循环中AVP水平，OA启动软骨细胞表达AVPR1A，二者的共同激活驱动软骨基质分解和软骨下骨重塑。靶向AVPR1A或其下游介质可为减缓伴有高血压且经历关节损伤或高龄个体的OA进展提供治疗策略。

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高血压通过AVP-AVPR1A信号传导加速OA进展。

高血压状态下循环中AVP升高，加重了机械损伤或老化关节中的软骨退化。在OA条件下，软骨细胞选择性地上调AVP受体AVPR1A的表达，使关节软骨对全身性AVP高度敏感。该信号轴的激活驱动下游NR4A3转录，增加分解代谢酶的表达，同时抑制合成代谢性软骨基质合成，从而促进疾病进展。DOCA，去氧皮质酮乙酸酯；HIF-2α，缺氧诱导因子2α；IL-1β，白介素-1β；ZIP8，锌转运蛋白ZIP8。[图示由BioRender.com制作]

摘要

骨关节炎（OA）是一种退行性关节疾病，全身性代谢应激会加速其进展。在此，我们鉴定出了一条神经内分泌通路，通过该通路高血压可加速因机械损伤或老化而处于易感状态关节的OA发病过程。全国队列分析和高血压小鼠模型均表明，血压升高会加重OA发病过程。OA启动状态的软骨细胞上调了精氨酸血管加压素（AVP）受体1A（AVPR1A），使其对与高血压相关的循环中AVP产生反应。AVP-AVPR1A信号传导增强了分解代谢信号，同时抑制合成代谢调节因子，从而促进软骨分解代谢。AVPR1A的基因缺失或药理学抑制可保护机体免受高血压驱动的OA加速。转录组分析和基因沉默分析确定了NR4A3为主要的下游转录介质。总体而言，这些发现确立了AVP-AVPR1A轴作为全身性高血压应激与关节退化之间的机制性联系。