《Dermatopathology》：Periocular Endocrine Mucin-Producing Sweat Gland Carcinoma and Mucinous Carcinoma—An Institutional Series Including 49 Patients
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内分泌黏液产生汗腺癌（EMPSGCs）是罕见的附件肿瘤，好发于眼周区域，可进展为原发性黏液癌（MC）。对这些癌的临床和组织病理学特征的认识仍在不断发展。研究人员报告一个单中心系列，包括38例患者中的45个EMPSGC，以及11例患者中发生于眼睑和眼周区域的20
内分泌黏液产生汗腺癌（EMPSGCs）是罕见的附件肿瘤，好发于眼周区域，可进展为原发性黏液癌（MC）。对这些癌的临床和组织病理学特征的认识仍在不断发展。研究人员报告一个单中心系列，包括38例患者中的45个EMPSGC，以及11例患者中发生于眼睑和眼周区域的20个MC。EMPSGC和MC患者就诊时的平均年龄相似（67岁和58岁），且两者均更常见于女性。1例EMPSGC在就诊时累及双侧眼睑，两种肿瘤类型在某些病例中均复发，但未发现广泛侵袭或转移性疾病。在5例MC患者中，显微镜检查发现病变内存在EMPSGC前驱区域，而在其余6例中这些区域缺失。神经内分泌分化免疫组织化学（IHC）标志物在研究期间有所变化，胰岛素瘤相关蛋白1（INSM1）和突触素（synaptophysin）使用最频繁。INSM1在大多数但并非所有病例中显示出更强和/或更广泛的免疫反应性。所有5例EMPSGC相关MC患者的肿瘤均对一种神经内分泌标志物呈阳性。最后，所有3例检测的EMPSGC基于RNA原位杂交（RNA ISH）均表达MYB。研究人员的发现支持这些肿瘤的女性优势及其就诊时多中心或双侧疾病的可能性，以及EMPSGC进展为MC的能力。
内分泌黏液产生汗腺癌（EMPSGC）与原发性皮肤黏液癌（MC）均为发生于老年患者的皮肤附件肿瘤，好发于眼睑和其他眼周组织。世界卫生组织（WHO）第五版分类将二者列入恶性顶泌和小汗腺肿瘤部分，但二者通常呈低级别行为，可局部复发，转移罕见。二者组织病理学特征重叠，EMPSGC被提出为MC的前驱病变。EMPSGC至少灶性表达神经内分泌标志物，而MC仅部分表达，二者精确关系未完全明确。EMPSGC常表现为老年患者缓慢生长、无痛结节或囊性病变，多数系列女性多见。原发性皮肤MC也见于老年患者，但一项159例meta分析无明确性别优势；其界限常较EMPSGC差，镜下见肿瘤细胞巢和条索漂浮于黏液湖中。并非所有MC表达神经内分泌分化标志物，且其形态可与乳腺和胃肠道肿瘤相同，缺乏原位成分时需系统检查排除转移。EMPSGC可为MC前驱，但二者均罕见，大系列少，难以建立可靠的临床病理相关性并评估关系。单个肿瘤标本可同时含界限清楚、周围有肌上皮细胞的原位EMPSGC区域和浸润性MC区域；EMPSGC也有局部复发为MC的报道，支持进展可能。分子分析有助于定义关系并寻找治疗靶点，但遗传研究少，无复发性驱动报道。多数EMPSGC和MC就诊时单发，但多灶病例包括双侧眼睑受累已有报道，部分病例不同部位分别诊断为EMPSGC和MC，面部多部位非同步受累也有记录，有学者提出可能代表癌症“区域效应”（field effect）。二者需与梅克尔细胞癌（Merkel cell carcinoma）、黏液性基底细胞癌和皮肤低级别神经内分泌癌等鉴别。梅克尔细胞癌可位于面部，但生长快、细胞密集、多形性、具特征性免疫组化，常与梅克尔细胞多瘤病毒表达相关。新提出的皮肤低级别神经内分泌癌，又称汗腺癌伴神经内分泌分化（SCAND），目前报道均位于躯干，老年男性多见，通常较EMPSGC更具浸润性和临床侵袭性。因此，研究人员开展单机构系列，描述EMPSGC和MC临床病理特征，包括突出EMPSGC进展为MC的病例、双侧眼睑EMPSGC病例，并评估INSM1作为神经内分泌标志物的效用。研究为回顾性单机构病例系列，纳入49例患者共65个标本，包括38例患者的45个EMPSGC、5例患者的6个EMPSGC相关MC、6例患者的14个无EMPSGC证据的纯皮肤MC。临床随访15例，中位47个月（范围4–348个月）。结果显示EMPSGC和MC均更多见于女性，EMPSGC女性优势显著，就诊平均年龄EMPSGC和EMPSGC相关MC为67岁，纯MC为58岁。肿瘤好发于眼睑和眼周，未发现转移性疾病，复发多与含浸润性黏液癌成分的肿瘤相关。5例MC患者（45%）可见EMPSGC前驱区域，支持EMPSGC向MC进展。1例就诊时双侧眼睑EMPSGC提示多中心/双侧疾病可能。INSM1在检测病例中均阳性，包括部分突触素阴性病例，提示其为敏感标志物。所有3例检测的EMPSGC均通过RNA原位杂交表达MYB。研究意义在于，该系列提供临床病理证据支持EMPSGC进展为原发性皮肤MC，证实女性优势、眼周好发和双侧疾病可能，并提示总体预后良好；INSM1有助于诊断，MYB值得进一步研究作为诊断标志物和潜在治疗靶点；认识EMPSGC和MC的临床病理谱对准确诊断和适当管理至关重要。
关键技术方法：研究为回顾性单机构病例系列，经Johns Hopkins Hospital机构审查委员会批准并遵循《赫尔辛基宣言》。检索该机构病理档案，纳入2010年1月1日至2026年5月31日眼睑或眼周诊断为EMPSGC或皮肤MC的内部及会诊病例，共49例患者，其中11例既往报道；同一患者不同手术、残留/复发及同时病变分别记录，共65个标本。通过电子病历收集临床病理资料，并回顾诊断12个月内可获得的CT、MRI、PET、乳腺X线摄影等影像和系统评估，以支持原发皮肤肿瘤分类。复阅全部H&E和IHC切片；IHC和原位杂交按标准临床方案进行，但抗体组合未标准化；部分近期病例行MYB RNA原位杂交。数据用Microsoft Excel Version 2608分析。
3.1 患者人口学：共65个标本，49例患者。45个EMPSGC来自38例，6个EMPSGC相关MC来自5例，14个无EMPSGC证据的皮肤MC来自6例。15例有临床随访，中位47个月（范围4–348个月）。EMPSGC女性31例、男性7例，女男比4.4:1；EMPSGC相关MC女性3例、男性2例；纯MC女性4例、男性2例。EMPSGC和EMPSGC相关MC平均诊断年龄均为67岁，纯MC为58岁。部分患者有种族和族裔资料，多数为White，其次为Black/African American和Hispanic/Latino；纯MC中Black/African American比例相对高，但总数少，且大量病例尤其会诊病例缺少完整人口学资料。
3.2 临床特征：肿瘤最常累及眼睑。EMPSGC以下眼睑最常见（25/45，56%），其次上眼睑（12/45，27%）。EMPSGC相关MC最常位于上眼睑（5/6，83%）。纯MC位置更多样，但也常见上眼睑（5/14，36%）和眼周区域包括内外眦、颞部和颊部（6/14，43%）。临床表现为缓慢增大眼睑结节、囊性病变、丘疹、斑块和局部眼睑肿胀。术前临床印象常倾向良性附件病变如囊肿，或更常见眼周恶性肿瘤如基底细胞癌，许多仅记为“病变”或“良性病变”；所有患者初诊时EMPSGC和MC均非主要术前考虑。手术以局部切除为主，有时先活检，或行Mohs显微描记手术。1例患者就诊时左、右下眼睑同步EMPSGC。另1例MC在29年内有8次局部复发，首次由Armed Forces Institute of Pathology诊断为MC，复发中组织病理外观无变化，也未扩散至眼周以外。3例患者有其他肿瘤记录：1例男性EMPSGC切除后数年诊断结肠腺癌并最终肺转移；1例男性有肺类癌、转移性甲状腺乳头状癌、中分化浸润性乳腺导管癌、多发性异型痣、黑色素瘤、基底细胞癌、蕈样肉芽肿和皮肤神经纤维瘤史；1例女性EMPSGC相关MC会诊病例有乳腺浸润性导管癌史。
3.3 EMPSGC组织学分析：EMPSGC总体界限清楚，但呈实性、囊性、乳头状和腺样/筛状生长谱，多种模式常共存，实性和囊性为主，许多囊性含乳头状突起。肿瘤细胞温和，核圆至卵圆形、相对均匀、无核仁。存在不等量胞质和细胞外黏蛋白，囊性或腺性肿瘤最明显。部分肿瘤位于扩张的汗腺或导管内，称为原位EMPSGC。核分裂罕见，2例含小坏死灶。IHC：31例检测CK7均阳性；36/36 ER弥漫阳性；13/13 PR阳性；11例CK20阴性；6例GCDFP15和/或GATA3均阳性；13例Ki67增殖指数一般低于10%；10例检测p63、p40或SMA的EMPSGC多数含明确原位癌区域，周围有阳性基底细胞，2例无。神经内分泌标志：41例中40例至少一种标志阳性。37例检测突触素中，23例灶性或斑片表达，7例弥漫阳性，3例阳性但范围未记录，4例阴性。4例突触素阴性中，2例来自同一患者不同手术，显示灶性INSM1阳性；另2例未测INSM1，其中1例NSE灶性阳性。INSM1在11/11检测病例阳性，但1例非常灶且弱。嗜铬粒蛋白12例阳性（几乎均灶性），9例阴性，后者除2例外均表达INSM1或突触素。NSE 6例中2例弥漫、3例灶性、1例阴性，该阴性者突触素和嗜铬粒蛋白也阴性。
3.4 EMPSGC相关MC组织学分析：可见常规EMPSGC向黏液癌过渡区域。浸润性肿瘤以上皮巢、簇和单细胞悬浮于细胞外黏液池为特征。IHC与EMPSGC相似：CK7 4/4阳性，CK20 0/3阳性，ER 5/5阳性，PR 4/5阳性；唯一PR阴性者ER阳性。6例中5例有神经内分泌标志表达：INSM1 3/3阳性，突触素1/3阳性，嗜铬粒蛋白1/3阳性。阴性肿瘤活检和切除均无突触素，较大切除中NSE表达而嗜铬粒蛋白不表达。单一检测病例Ki67增殖低至中度。
3.5 MC组织学分析：本系列MC显示非典型上皮细胞巢和条索漂浮于广泛细胞外黏液池中，但缺乏同时或先前EMPSGC或原位成分。肿瘤总体界限更差，黏液可分离进入真皮和更深组织；部分瘤巢有腺体形成。IHC类似上述病变，表达ER和/或PR以及CK7，不表达CK20。单例患者的7个MC复发未评估神经内分泌标志；其余肿瘤中突触素1/4阳性，INSM1 1/2阳性，嗜铬粒蛋白1/2阳性。总体上，至少检测一种神经内分泌标志的5个MC标本中2个阳性。
3.6 临床结局：15例有随访。复发最常与含浸润性黏液癌成分的肿瘤相关。未发现转移性疾病。在可获随访期内无疾病相关死亡记录。
讨论部分总结：该队列人口学和临床病理特征与既往EMPSGC和MC研究基本一致。EMPSGC显示明显女性优势，主要发生于老年人，下眼睑最常见。术前临床印象常为良性附件病变或更常见眼周恶性肿瘤，EMPSGC和MC很少被术前考虑，显示诊断挑战。研究结果进一步支持EMPSGC进展为MC的能力：11例MC中5例（45%）可见明确EMPSGC成分，与既往原发皮肤MC中约40–60%并发EMPSGC的报道一致。无EMPSGC成分的MC是否来自未取样或被破坏的前驱病变，或代表独立黏液癌发生通路，仍不确定。双侧同步EMPSGC提示部分患者可能在眼周区域存在易感区域缺陷，临床诊断和监测时应检查对侧眼睑及周围组织。组织学与IHC与既往一致：弥漫ER和PR表达证实激素受体阳性，CK7均阳和CK20阴性符合顶泌/小汗腺免疫表型；p63、p40或SMA阳性提示周围肌上皮层保留，有助于识别原位成分和支持原发皮肤来源，但对纯MC无帮助。神经内分泌分化是EMPSGC定义特征，本系列41例EMPSGC中40例（98%）表达至少一种神经内分泌标志。突触素在37例中33例（89%）阳性，但常灶性；嗜铬粒蛋白表达更不定，21例中仅12例（57%）阳性。INSM1尤其有用，11/11（100%）阳性，包括2例突触素阴性。不同肿瘤类别神经内分泌标志表达不同：几乎所有EMPSGC和EMPSGC相关MC有神经内分泌分化，唯一阴性标本为初始活检，后续切除灶性NSE阳性；纯MC仅40%阳性。神经内分泌阴性MC均无EMPSGC成分，提示保留神经内分泌特征的MC更可能来自EMPSGC前驱，但样本小且IHC不统一，需谨慎和更多数据。MYB RNA原位杂交在3例检测EMPSGC均阳性，扩展了既往IHC研究。临床结局与既往报道一致：EMPSGC通常惰性，含浸润性黏液癌的肿瘤占多数复发。未发现转移，支持尽管未完全切除时可能持续局部病变，但预后良好。研究限制是长期临床随访患者较少。关于黏液性眼睑肿瘤与其他肿瘤的关联，2例男性在EMPSGC前后诊断其他恶性肿瘤，包括结肠腺癌肺转移，以及肺类癌、转移性甲状腺乳头状癌、浸润性乳腺导管癌、黑色素瘤、基底细胞癌、蕈样肉芽肿和皮肤神经纤维瘤；1例女性EMPSGC相关MC有乳腺浸润性导管癌史。这些病例在一定程度上支持分化良好的皮肤黏液神经内分泌肿瘤可与更广泛的癌症易感性相关，包括男女乳腺癌，但本系列中多肿瘤患者数较少，应结合总体人群恶性肿瘤患病率看待。
结论翻译：总之，该机构系列提供临床病理证据支持EMPSGC进展为原发性皮肤MC的能力。研究人员的发现证实女性优势、眼周好发和双侧疾病可能性。结果还提示在可随访患者中这些肿瘤总体预后良好。INSM1似乎是敏感神经内分泌标志物，尤其在其他标志物模棱两可时有用。MYB表达值得进一步研究，作为诊断标志物和潜在治疗靶点。认识EMPSGC和MC的临床病理谱对准确诊断和适当管理至关重要。
