《Gastroenterology Insights》：Impact of Obesity and Its Treatment on Inflammatory Bowel Disease Outcomes: A Narrative Review
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肥胖是一种慢性炎症性疾病，其发病率不断上升，已演变为全球性流行病，这一趋势同样影响着炎症性肠病（IBD）患者。近期流行病学数据显示，约25%至40%的IBD患者存在超重，15%至40%的患者患有肥胖。肥胖可促进IBD的发病，并作为疾病病程、药物治疗反应、住院率
肥胖是一种慢性炎症性疾病，其发病率不断上升，已演变为全球性流行病，这一趋势同样影响着炎症性肠病（IBD）患者。近期流行病学数据显示，约25%至40%的IBD患者存在超重，15%至40%的患者患有肥胖。肥胖可促进IBD的发病，并作为疾病病程、药物治疗反应、住院率、术后并发症及生活质量的负面预后因素。总体而言，肥胖患者的肠道疾病相关不良事件发生率更高，早期数据提示暴露于减重干预与更有利的疾病结局相关。肥胖与IBD之间的关系复杂，涉及系统性炎症、促炎细胞因子产生增加、肠道通透性增高、肠道菌群改变、饮食模式及激素变化等多重机制。减重干预措施，包括生活方式调整、药物治疗及减重手术，均显示出对IBD相关结局的影响，其中胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂的新兴作用日益受到关注。多个问题仍有待解答，可为未来研究提供方向，因为充分理解IBD与肥胖之间的相互作用对于有效的个体化治疗至关重要。
论文主体内容总结
1. 引言
炎症性肠病（IBD）是胃肠道的慢性炎症性疾病，主要包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）两种形式。近年来，这些疾病的发病率持续上升，尤其在儿童和年轻成人中更为显著。尽管IBD的病因尚未完全阐明，环境因素被认为发挥关键作用。肥胖的流行轨迹与IBD高度相似，2022年全球约有25亿人超重，其中8.9亿人患有肥胖。肥胖本身即是一种慢性疾病，国际委员会建议BMI仅作为人群层面的风险替代指标，肥胖状态需通过直接脂肪测量或至少一项额外的人体测量学标准加以确认，并区分临床肥胖与临床前肥胖。IBD患者传统上被认为倾向于体重不足，但当前该人群中超重和肥胖的比例正与普通人群同步上升，这一趋势引发了对肥胖可能促进IBD发生并加重其病程的关切。
2. IBD中肥胖的流行病学
当代IBD患者中肥胖患病率的估计因研究人群、治疗环境和时间范围不同而有所差异。在英国CLARITY IBD队列中，6451名成人患者中31.4%超重、25.5%肥胖；肥胖与女性、高龄、非亚裔种族、活动性疾病症状、较高抑郁评分及较大社会经济剥夺独立相关。意大利和巴西的单中心研究分别报告了不同的肥胖率。综合来看，IBD患者中体重过重的负担已接近背景人群水平，体重不足在转诊中心随访患者中已成为例外而非常态。此外，采用基于2型糖尿病风险的种族特异性BMI截断值可显著改变肥胖患病率的分类结果，提示在日益多样化的IBD人群中不应不加批判地应用单一BMI阈值。
3. 病理生理机制
3.1 内脏脂肪组织在IBD炎症中的作用
肥胖引起慢性、低度、持续性炎症状态，由脂肪细胞释放的促炎信号维持。内脏脂肪组织（VAT）可释放促炎和抗炎细胞因子，包括一组独特的蛋白质——脂肪因子。肠系膜脂肪组织富含M1巨噬细胞，参与T辅助细胞1型（Th1）反应并释放肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素1（IL-1）等促炎细胞因子。肥胖时VAT发生肥大，直接增加浸润免疫细胞数量和循环促炎介质水平。BMI无法区分皮下脂肪组织与代谢和免疫活性更高的VAT，而VAT已被证明与IBD疾病病程和治疗反应相关。韩国全国性队列研究显示腰围与CD发病风险显著相关，但UC中未见此关联。Sehgal等人的回顾性研究证实，较高的内脏与皮下脂肪组织比率与CD或UC患者更短的发作间隔相关，而BMI未显示任何相关性。CONSTELLATION前瞻性研究进一步报告，较高的VAT百分比与实现内镜缓解和无类固醇深度缓解（SFDR）的可能性呈负相关。爬行脂肪是CD特有的表现，指肠系膜脂肪因炎症反应而迁移并包裹肠管的部分，其来源于从肠系膜VAT迁移的前脂肪细胞。爬行脂肪在CD中的作用是致病性还是保护性尚不确定。基于VAT的测量正被证明对IBD患者风险分层具有价值，尤其在CD患者中。
3.2 肠道菌群改变
肠道菌群对维持肠道屏障的完整性和功能至关重要。通过发酵，肠道细菌从饮食中提取能量并产生短链脂肪酸（SCFAs），如丁酸盐，这是肠黏膜的关键燃料并支持其屏障功能。菌群失调被理解为持续偏离与健康相关的微生物平衡，通常涉及多样性降低、有益共生菌耗竭和潜在促炎菌群扩张。肥胖和高脂饮食降低细菌多样性并增加肠道通透性，部分通过增强脂肪因子和促炎细胞因子的产生实现。肥胖个体中一个代表性特征是丁酸盐产生菌如普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）的耗竭，这一模式也见于IBD患者，提示存在共享的微生物改变通路。菌群失调和屏障功能障碍同样是IBD的核心机制，黏膜炎症破坏紧密连接，允许微生物及其产物穿越屏障，维持促炎细胞因子产生，并与慢性脂肪组织激活、胰岛素抵抗及脂肪组织向爬行脂肪的扩张相关。这些重叠机制显示肥胖和IBD可相互强化，建立菌群失调、屏障功能障碍和炎症的自我延续循环。
3.3 代谢因素
在肥胖中，脂肪组织作为内分泌器官分泌具有促炎和抗炎作用的激素和细胞因子。瘦素调节饱腹感并使巨噬细胞分化偏向促炎表型，其水平随BMI升高而上升。脂联素则具有抗炎作用并增强胰岛素敏感性，但在肥胖中循环水平下降。抵抗素由脂肪细胞和巨噬细胞释放，促进炎症、细胞因子产生和胰岛素抵抗。由此产生的胰岛素抵抗进一步放大系统性促炎状态。IBD中也出现类似的促炎细胞因子谱，脂肪因子水平改变，最显著的是抵抗素升高，与代谢综合征中的模式相呼应。血清趋化素与疾病严重程度及抗TNFα治疗反应相关，提示其可能作为疾病活动标志物。
3.4 饮食因素
肥胖的关键因素之一是热量摄入长期高于每日消耗，这在西方饮食中常见，其特征是高简单碳水化合物和长链脂肪酸、低营养价值和纤维。西方饮食还包括大量超加工食品（UPF）的消费，其与超重和肥胖风险相关，也与IBD（尤其CD）的发病相关。超加工食品中含有的乳化剂等化合物可改变肠道屏障完整性和菌群，促进肠道炎症发展。流行病学研究表明，超加工食品摄入量每增加10%，总体癌症风险增加13%，高摄入量与结直肠癌（CRC）风险增加30%相关。
4. 肥胖对IBD结局的影响
4.1 疾病严重程度
肥胖被假设使IBD患者倾向于更复杂、难以治疗的疾病表型和更高的疾病活动度及发作频率，但现有证据有限且不一致。全国性CD患者分析发现结肠定位和炎症表型与高BMI相关，而穿透和狭窄表型与低BMI相关。意大利前瞻性队列发现超重或肥胖CD患者肛周疾病发生率高于正常体重患者，且生物学制剂原发无应答率更高。儿童和年轻人中的证据同样不一致。两项斯堪的纳维亚出生队列的汇总分析显示，7至8岁时的肥胖与UC风险增加五倍相关，但与CD无关。使用VAT的研究更具信息价值：较高的VAT与皮下脂肪组织比率独立地与更短的发作间隔相关，较高的VAT百分比与较低的SFDR和内镜缓解率相关。肥胖还增加住院风险，与更长的住院时间和更多院内并发症相关，包括脓毒症、急性肾衰竭、急性呼吸衰竭和肺栓塞，以及更高的30天和90天再入院率。值得注意的是，死亡率与体重不足或中心性肥胖相关，而基于BMI的全身性肥胖未显示此关联。
4.2 治疗反应
肥胖改变许多药物的吸收、分布和清除，包括IBD治疗药物，并与生物学制剂更大的分布容积和增加的清除率相关，可能降低其疗效。多数数据涉及抗TNFα药物，较高体重被不一致地报告为反应不佳的风险因素。与VAT的关联更为一致：在接受英夫利西单抗维持治疗的患者中，实现缓解所需的谷浓度随VAT百分比增加而升高，CD患者中放射学量化的较高VAT与较低谷浓度和降低的治疗反应相关。可能的解释是VAT产生的较高TNF-α负荷加速抗TNFα药物的清除。对于其他先进疗法，维多珠单抗、乌司奴单抗或托法替尼在超重BMI患者中未报告疗效降低。然而，一项TriNetX倾向评分匹配队列发现，肥胖与UC患者开始先进疗法后两年内皮质类固醇使用、疗法更换或结肠切除术的复合结局风险增加相关，涵盖TNF抑制剂、维多珠单抗、乌司奴单抗和JAK抑制剂。CONSTELLATION研究显示，在英夫利西单抗、维多珠单抗或乌司奴单抗诱导期间，较高的腹腔内VAT百分比独立预测较低的SFDR和内镜缓解可能性，提示超重或肥胖患者以较高IL-6和TNF-α为特征的独特细胞因子谱可在无药代动力学效应的情况下削弱对生物学制剂的反应。
4.3 手术结局
肥胖对IBD手术构成特定技术挑战，特别是造口建立和回肠储袋肛管吻合术（IPAA），并增加术后和手术部位感染风险。皮下脂肪层增厚妨碍牵拉、暴露和可视化，而更厚、更短的肠系膜使肠道活动度降低，增加吻合口或储袋狭窄风险。肥胖患者接受恢复性结直肠切除术联合IPAA时更常需要开腹手术，手术时间和住院时间更长。总体并发症率也更高，包括吻合口漏和出血。IPAA后，肥胖增加储袋相关并发症（狭窄、储袋炎或袖带炎、瘘管）及永久性转流或储袋切除或修复的需要。荟萃分析显示，肥胖与总体和感染性并发症、内脏损伤及中转开腹显著相关。同样，VAT比BMI更具信息价值，与更高的术中和术后并发症率及术后CD复发相关。
4.4 生活质量
IBD作为慢性、不可预测的疾病，显著影响生活质量（QoL），恢复健康相关生活质量和预防残疾现已成为治疗目标。即使在诊断时，IBD患者常报告比普通人群更低的生活质量，原因在于疲劳、抑郁、焦虑和压力，这些无法被CRP或粪便钙卫蛋白等炎症标志物捕捉。肥胖也独立降低生活质量，尤其在合并代谢性疾病时。在同时患有两种疾病的患者中，这些效应可能叠加。英国CLARITY IBD队列中，PHQ-8、GAD-7和IBD-Control-8评分在成人不同BMI类别间均存在显著差异，较高的抑郁评分在多变量分析中仍与肥胖独立相关，而焦虑未显示此关联，儿童中也未观察到此类关联。
5. 肥胖治疗与IBD结局
5.1 生活方式干预
目前没有针对IBD患者的单一推荐饮食，但约82%的患者认为必须消除特定食物。饮食限制并非无害：食物相关生活质量受损与反复疾病活动、更大疾病相关困扰及对肠道健康和骨代谢重要的营养素摄入不足相关。对于合并肥胖的IBD患者，地中海饮食因其有利的代谢和抗炎特征而成为合理的默认选择，而低FODMAP饮食对减重价值有限。由于微量营养素缺乏和肌少症在IBD中常见，限制性饮食有恶化营养状况和肌肉流失的风险，因此活动期疾病不建议热量限制，应优先采用运动为基础的干预。ESPEN指南建议同时患有IBD和肥胖的患者仅在缓解期尝试减重。IBD患者倾向于更高的VAT和肌少症，肌少症与更大的疾病严重程度和更差的结局相关，包括急性重症UC中更高的挽救治疗需求和CD中更高的手术需求。肌少性肥胖这一表型在IBD和过量脂肪患者中最为相关，但目前尚无公认的操作性定义。
5.2 药物治疗
抗肥胖药物在IBD患者中利用不足，美国过去十年中符合条件的IBD和肥胖患者中不到3%获得此类药物处方。奥利司他因脂溶性维生素吸收不良风险不推荐用于IBD。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）已成为肥胖的一线治疗药物，最新分子如司美格鲁肽和替尔泊肽可实现高达初始体重约20%的减重。多项研究发现GLP-1RAs的使用与较低的IBD相关不良事件风险和更好的疾病结局相关。丹麦全国注册分析显示，接受GLP-1RAs和/或DPP-4抑制剂治疗的IBD合并2型糖尿病患者发生不良IBD相关结局的风险较低。TriNetX数据库队列研究观察到UC患者结肠切除术风险和CD患者IBD相关手术风险降低。两项系统综述和荟萃分析显示GLP-1RA使用与显著减重和降低IBD相关手术及住院风险相关，尤其在肥胖患者中。GLP-1RAs可能还发挥不依赖减重的抗炎作用。GLP-1RAs在IBD患者中具有良好的安全性特征，最常见的不良反应涉及胃肠道，通常短暂、轻至中度，在剂量递增期间发生。目前两项正在进行的3b期多中心临床试验COMMIT-UC和COMMIT-CD正在研究mirikizumab与tirzepatide联合给药的效果。
5.3 内镜和减重手术
内镜减重治疗介于药物和手术管理之间。胃内球囊从未在该人群中正式评估，内镜袖状胃成形术已被提议为IBD患者的技术选择，因其微创、可逆、不改变肠道解剖并保留未来手术选择。西班牙联合共识建议内镜治疗的适应证和禁忌证遵循普通人群的标准，患者术前需无IBD相关症状且生物标志物正常六至十二个月。减重手术在IBD和非IBD患者中的减重效果相当，但IBD患者术后并发症率似乎更高。现有证据提示UC与Roux-en-Y胃旁路术后并发症可能性较高相关，而袖状胃切除术（最广泛采用的手术）在CD或UC患者与无IBD的匹配对照之间未显示术后安全性或疗效的显著差异。减重手术与随后发生CD（而非UC）的风险增加可能存在关联，但数据多为回顾性，不能确立因果关系。因此，减重手术前的全面评估应考虑排除未诊断的IBD，术后需长期监测以早期识别新发IBD病例。
6. 讨论与未来方向
肥胖在普通人群中的患病率持续上升，IBD患者中亦如此。肥胖通过肠道菌群失调、高热量但营养贫乏的饮食、饥饿调节激素分泌改变、脂肪因子和脂肪组织产生的炎性细胞因子等共同因素加剧IBD病程。肥胖对IBD产生多方面负面影响：缩短发作间隔、损害生物学治疗疗效、增加住院和手术并发症率。基于VAT的研究比基于BMI的研究产生更清晰的结果，未来研究应更全面地评估肥胖，寻找比BMI更可靠的内脏脂肪替代标志物。肠道超声作为IBD诊断和监测工具的日益普及，可能在检查中测量VAT，为推进该研究领域提供经济有效的方式。临床医生应提高对IBD患者减重干预的认识，药物治疗需伴随专业的体重管理支持和营养状况、脂肪量及代谢疾病风险的系统评估。GLP-1RAs的最新进展引发了其在肥胖IBD患者中应用的兴趣，但仍需解决长期安全性、与IBD疗法（尤其生物学制剂）的潜在相互作用以及持续减重能否显著影响IBD自然史等关键问题。
7. 结论
IBD患者中超重和肥胖发病率的持续上升，以及这两种慢性炎症性疾病相关证据的不断积累，凸显了体重过重作为影响IBD病程的临床相关因素的重要性，其对疾病严重程度、治疗反应和生活质量均产生负面影响。评估内脏脂肪量而非仅依赖BMI，应成为超重或肥胖IBD患者常规临床评估的一部分。针对性的体重管理策略，包括生活方式干预、抗肥胖药物治疗和减重手术，是改善疾病病程和患者福祉的可行选择，临床医生应积极考虑将其整合到IBD管理中。
