用于健康相关痕量分析的水凝胶工程化表面增强拉曼散射平台：从分子传输到智能现场检测的机制框架

《TRAC-TRENDS IN ANALYTICAL CHEMISTRY》：Hydrogel-Engineered SERS Platforms for Health-Related Trace Analysis: A Mechanistic Framework from Molecular Transport to Intelligent Point-of-Need Detection

　　

•综述了水凝胶调节的质量传输和信号增强。
•批判性地评估了热点可控的水凝胶 SERS 衬底的制备策略。
•分类了其在食品、环境和生物医学分析中的应用。
•提出了标准化、人工智能和便携性方面的瓶颈和前景。

引言
健康相关分析物广泛分布于食品、环境 compartment 和生物系统中，包括农药和抗生素残留、重金属离子、工业污染物、病原体以及多种疾病生物标志物。这些物质可能通过直接暴露或食物链生物富集对人体产生急性或慢性有害影响。在食品安全领域，农药残留 [1], [2]、抗生素残留 [3] 和非法添加化合物 [4] 是食源性疾病的主要贡献因素。这些物质通过饮食途径在人体组织中的积累可能引发急性中毒、慢性病理甚至致癌 [5]。关于环境污染物，重金属离子 [6]、工业染料 [7] 和微塑料 [8] 普遍存在于环境介质中，即使浓度极低也构成严重的健康威胁。在疾病诊断领域，生物标志物定义为生物过程、病理状态或治疗反应的客观可测指标 [9], [10]，通过其定性和定量分析发挥不可或缺的临床作用，促进疾病或癌症诊断、纵向监测、治疗效果评估和预后风险预测。此外，新兴的健康监测场景，包括治疗药物监测、代谢障碍管理、细菌或毒素感染的快速识别以及药物过量诊断，对即时检测（POCT）技术提出了越来越严格的要求。然而，所有这些应用场景都面临共同的瓶颈，即分析物丰度低和复杂的基质干扰，需要结合超高灵敏度和强抗干扰能力的快速检测技术。
SERS 凭借其单分子级别的灵敏度、分子指纹识别能力以及快速、无损的分析性能，在痕量检测中展现了独特潜力 [11], [12]。自 Fleischmann 及其同事于 1974 年首次观察到吸附在粗糙化银电极上的吡啶的拉曼信号增强 [13]，以及随后 Creighton 及其同事的系统研究 [14] 以来，SERS 已成熟为食品安全 [15], [16], [17]、生物医学研究 [18], [19] 和环境监测 [20], [21] 中的关键分析工具。其潜在的增强机制主要归因于光学激发下贵金属纳米结构产生的局域表面等离激元共振效应，这可以将吸附分子的拉曼信号放大 10? 到 1012 倍 [22], [23]。传统刚性 SERS 衬底在实际应用中面临某些局限性。虽然纳米压印光刻和电子束光刻等先进制备技术可以产生具有受控纳米间隙的高度有序纳米结构 [24]，但这些方法通常需要昂贵的设备和复杂的程序，限制了其可扩展性和常规分析的成本效益 [25]。此外，二维刚性衬底通常仅提供有限的表面面积用于分析物吸附，并遭受质量传输效率低下的问题，因为目标分子主要依赖被动扩散到达热点区域 [26]。这些衬底上的等离激元纳米颗粒也容易随时间发生热力学驱动的聚集 [27]，而复杂生物流体或环境样品中的大分子干扰物可能导致热点钝化和强烈的荧光背景 [19]。此外，环境水中的天然有机物可以通过形成 NOM 冠状层或与目标分析物竞争吸附，使 SERS 检测灵敏度降低数倍至一个数量级 [27]；相反电荷的干扰物也通过静电竞争破坏目标分子的选择性富集 [28]。大多数 SERS 研究仍局限于理想化的模型溶液体系，而在真实食品基质、环境水样和生物流体中观察到的性能下降长期以来一直是一个未解决的障碍 [29]。
水凝胶作为具有互连多孔架构、可调孔径分布和丰富表面官能团的三维交联聚合物网络，为克服传统刚性 SERS 衬底固有的局限性提供了系统性解决方案 [21]。近年来，多个研究小组从不同角度进行了系统研究，以解决基于水凝胶的 SERS 平台的核心挑战。在衬底材料设计层面，福建师范大学卢宇东团队利用包括纤维素和海藻酸钠在内的天然聚合物水凝胶的分子筛分效应和官能团，实现了复杂液样中分析物的集成化主动富集、净化和检测 [30], [31]。同时，吉林大学宋伟团队构建了响应 pH 和盐等刺激的智能水凝胶，通过凝胶体积相变动态调节热点间距，从而赋予衬底可调的检测灵敏度 [32]。在复杂基质的界面工程层面，东南大学赵向伟团队率先开发了水凝胶微针阵列平台，将等离激元纳米探针有序负载于可溶解微针的针尖上，实现了对皮肤组织液中痕量生物标志物的无痛采样和原位 SERS 检测 [33], [34]。在新颖检测机制领域，首尔大学 Jwa-Min Nam 团队采用 DNA 水凝胶作为可编程信号放大器，其中靶标识别触发凝胶降解并释放大量 SERS 信号标签，为复杂生物流体中痕量核酸和病原体的超灵敏检测提供了优雅策略 [35]。总之，这些研究涵盖了材料设计、界面调节和信号放大，正在推进基于水凝胶的 SERS 平台的开发。然而，针对具有不同尺寸、电荷和疏水性的分析物，水凝胶衬底关键设计原则的统一框架仍然 elusive，从实验室原型到现实场景可靠检测的过渡继续面临巨大挑战。
几篇最近的综述涉及了基于水凝胶的 SERS 平台的特定方面。Nunekpeku 等人关注食品安全应用，检查了污染物检测的材料设计和功能化策略 [26]。然而，他们的范围局限于单一应用领域，未扩展到其他健康相关场景。Jing 等人总结了柔性 SERS 衬底，重点介绍了制备技术和热点操控 [36]。但他们的综述并未专门针对水凝胶系统，也未建立水凝胶性质与 SERS 性能之间的机制联系。Chen 等人 [37] 和 Device 综述 [38] 涵盖了用于健康管理和个性化监测的可穿戴 SERS 设备。两者主要关注设备集成和生物流体采样，而非水凝胶本身。Ling 等人 [39] 提供了 SERS 生物医学应用的全面概述，其中有一节关于 3D 水凝胶等离激元架构。然而，他们对水凝胶的讨论局限于更广泛 SERS 综述中的一个子章节。相比之下，本综述首次建立了一个统一的机制框架，将水凝胶调节的分子传输、分析物富集、信号增强和基质抗干扰与衬底设计原则联系起来。这一维度在以前的综述中很大程度上被忽视了。这种框架是迫切需要的，因为该领域在过去五年中迅速扩展，缺乏关于理性衬底选择的系统指导。从实验室原型到实际部署的转化瓶颈也尚未得到全面解决。具体而言，本综述系统检查了水凝胶调节 SERS 性能的微观机制。它根据纳米颗粒分布和热点可控性批判性地评估了各种制备策略。它还根据衬底设计原则，对食品污染物、环境毒素、治疗药物、生物标志物和病原体的应用进行了分类。还讨论了关键的转化挑战和面向标准化制备、智能分析和便携集成的未来方向。通过连接基础机制与面向应用的设计策略，本综述为推进水凝胶 SERS 平台从实验室研究到复杂现实样品中可靠的健康相关检测提供了有价值的参考。

章节摘要
综述设计
本综述按照系统综述和荟萃分析首选报告条目（PRISMA）2020 指南设计为系统文献综述。采用 PRISMA 框架以最大程度减少研究选择的偏见，增强综述的严谨性和全面性，并确保综述过程的透明报告。鉴于综述文献的性质，未进行荟萃分析，对结果的定性综合被认为足以...

水凝胶 SERS 衬底：健康相关检测中的核心优势
在 SERS 传感领域，特别是在复杂基质中检测健康相关分析物时，传统的二维刚性衬底面临严重局限。当此类衬底应用于食品、环境和生物流体样品等复杂基质时，通常遭受分析物捕获效率低、背景信号干扰大以及贵金属纳米颗粒易受氧化降解和聚集等困扰。

基于水凝胶的 SERS 衬底制备策略
基于水凝胶的 SERS 衬底的检测性能很大程度上取决于嵌入的等离激元纳米颗粒的空间分布和热点架构。不同的制备策略通过调节纳米颗粒的引入模式、空间限制效应和组装驱动力，直接影响所得衬底的灵敏度、重现性和应用场景。根据纳米颗粒的引入和组装模式...

在健康相关分析物检测中的应用
基于水凝胶的 SERS 平台凭借其可调的三维多孔结构、优异的界面性质和可设计的理化功能，有效解决了复杂基质体系中痕量检测面临的共同挑战，包括严重的基质干扰、目标富集困难、信号稳定性差和现场检测能力有限，从而在多种...中展现出显著的应用优势。

结论
本综述系统总结了水凝胶集成 SERS 平台在健康相关分析物检测方面的进展，重点强调了水凝胶调节 SERS 性能的微观机制。水凝胶的引入将 SERS 衬底从二维平面构型扩展到三维体积架构，在质量传输、分析物富集、信号增强...方面实现了相对于传统刚性衬底的显著改善。

CRediT 作者贡献声明
Yiting Chen（陈怡婷）：撰写 – 初稿，可视化，数据整理。
Hongning Gu（顾鸿宁）：可视化，方法论。
Chuyi Wang（王础懿）：撰写 – 初稿，可视化，方法论，概念化。
Ruiyun You（游瑞云）：撰写 – 审阅与编辑，监督。
Yudong Lu（卢宇东）：撰写 – 审阅与编辑，项目管理，资金获取。
Xinyan Yang（杨欣妍）：可视化，数据整理。
Xi Huang（黄曦）：验证，调查

利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。

数据可用性
本文所述研究未使用数据。

缩写
缩写 | 定义
SERS | 表面增强拉曼光谱
4-MBA | 4-巯基苯甲酸
6-TG | 6-硫鸟嘌呤
AgNCs | 银纳米立方体
AgNPs | 银纳米颗粒
AgNRs | 银纳米棒
AgNWs | 银纳米线
ALP | 碱性磷酸酶
ASP | 聚丙烯酸/聚丙烯酰胺双网络水凝胶
AUC | 曲线下面积
AuNPs | 金纳米颗粒
AuNRs | 金纳米棒
BCM | 细菌纤维素膜
BSA | 牛血清白蛋白
CCNF | 阳离子纤维素纳米纤维
CMC | （原文此处截断，通常指羧甲基纤维素或另一种材料缩写，此处保留原文状态）

利益冲突声明
作者声明，他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系，这些关系可能影响本文所述工作的报告。

致谢
作者感谢福厦泉国家自主创新示范区协同创新平台项目（2025E3002, 2025-P-004）、“十四五”国家重点研发计划“循环经济关键技术与装备”重点专项（2023YFC3906303）、福建省科技创新联合基金（2024Y9003）以及福建师范大学“大学生创新创业训练计划”的支持。

王础懿 | 陈怡婷 | 顾鸿宁 | 杨欣妍 | 黄曦 | 游瑞云 | 卢宇东