自施用长效AngioMatrix（LAAM）平台通过血管生成驱动药物递送实现慢性疾病管理

《Acta Pharmaceutica Sinica B》：A self-administered long-acting AngioMatrix platform enables angiogenesis-driven drug delivery for chronic disease management

慢性疾病（chronic diseases）的长期管理仍受患者依从性差、药物水平波动以及缺乏可靠的自施用递送系统的阻碍。在此，研究人员报告了一种整合型可注射长效AngioMatrix（LAAM）平台，其将可编程水凝胶基质（programmable hydrogel matrix）与定制递送装置（tailored delivery device）相耦合，能够同步控制药物释放与体内吸收动力学。与依赖被动扩散（passive diffusion）的传统系统不同，研究人员提出一种主动协调药物释放与血管化介导吸收（vascularization-mediated absorption）的设计范式。该系统的治疗效果在两个具有不同药理学需求的代表性慢性疾病模型中得到验证。在甲状腺功能减退（hypothyroidism）模型中，水凝胶维持稳定的激素补充；在高脂血症（hyperlipidemia）模型中，其改善阿托伐他汀（atorvastatin）的生物利用度（bioavailability）和治疗性能。总体而言，该研究建立了一个以患者为中心、可自施用的平台，整合材料降解、药物释放、生物吸收和装置辅助递送，为慢性疾病的长效治疗提供可推广策略。

论文解读：自施用长效AngioMatrix（LAAM）平台经血管生成驱动药物递送用于慢性疾病管理

慢性疾病（chronic diseases）的发病率和患病率不断上升，给全球医疗系统带来沉重负担。世界卫生组织（WHO）指出，心血管疾病、癌症、慢性呼吸系统疾病和代谢紊乱等慢性病约占全球死亡的70%。这些疾病通常需要长期或终身药物治疗，但常规口服给药受生物利用度差、个体差异明显以及频繁给药导致患者依从性低等限制。例如，他汀类药物（statins）广泛用于高脂血症和心血管疾病的长期管理，而阿托伐他汀钙（atorvastatin calcium）的绝对生物利用度仅约14%。因此，迫切需要能够减少给药频率并维持稳定疗效的长效药物递送系统。水凝胶（hydrogels）因可提供稳定治疗、长期可控释放、高水含量负载亲水药物并保护蛋白和激素等敏感生物载荷而受到关注。但水凝胶长效递送仍面临两个关键限制：其一，药物释放动力学与全身吸收不匹配；其二，缺乏患者友好的自施用策略。水凝胶释放通常呈双相特征，即早期表面扩散和基质溶胀驱动的突释，随后为受网络结构和降解动力学控制的持续释放。无论释放动力学如何，药物分子均须先通过血管化较差的皮下间质扩散至毛细血管网络，导致体外释放与体内吸收解耦，最终造成血浆药物浓度不稳定。因此，有效长效递送系统不仅需要控制材料内释放，还需要自适应微环境以促进血管化和质量传输，降低扩散屏障并促进血管长入。临床转化方面，长效注射制剂仍高度依赖临床给药，缺乏便捷可控的自施用装置。基于此，研究人员开发了LAAM平台，构建海藻酸钠（SA）/羧甲基壳聚糖（CMCS）/Ca²⁺水凝胶，使降解动力学与药物释放匹配，并整合便携自施用装置。该研究的意义在于推动从被动扩散向主动血管吸收辅助机制转变，为慢性疾病长效治疗提供通用策略。论文发表在《Acta Pharmaceutica Sinica B》。

为开展研究，研究人员构建SA/CMCS/Ca²⁺交联水凝胶，并进行流变学、扫描电子显微镜（SEM）、傅里叶变换红外光谱（FTIR）、X射线光电子能谱（XPS）、密度泛函理论（DFT）计算、体外降解和Transwell释放评价；建立2%琼脂糖组织模拟扩散模型，用IVIS追踪Cy5.5扩散；用SolidWorks、Altium Designer和Keil MDK-ARM设计便携递送装置；在动物中采用皮下植入，通过荧光成像、三维超声、激光散斑、H&E和CD31/CD34/F-actin免疫荧光评价降解与血管生成；建立丙硫氧嘧啶（PTU）诱导的Wistar雌性大鼠甲状腺功能减退模型和高脂饮食（HFD）诱导的6周龄雄性C57BL/6N小鼠高脂血症模型；开展全转录组测序（RNA-seq）、Western blot和血清生化及组织学安全性评价。动物实验经中山大学和上海大学伦理委员会批准。

3.1 水凝胶合成与表征：通过Ca²⁺交联CMCS和SA形成三维网络。DFT计算显示Ca²⁺与CMCS和SA具有强结合能，静电势（ESP）图显示含氧官能团附近富电子区域有利于与Ca²⁺静电作用。制备15种配方后，流变学显示所有配方具有剪切变稀行为，SA含量和Ca²⁺浓度增加可提高黏度和储存模量G′，CMCS比例增加提高网络柔性。中间组成具有平衡机械性能。SEM显示互连多孔结构。体外降解中Z-4剩余质量最高，X-3降解最快；Cy5.5扩散中Z-2最慢。研究人员选择X-3作为LAAM，其约15秒成胶，并可通过30G针注射。FTIR和XPS证实Ca²⁺与羧酸根配位，形成“蛋盒”结构。结论是LAAM具有平衡的降解和扩散行为、良好可注射性和结构稳定性。

3.2 便携递送装置设计与操作：研究人员设计了集成水凝胶储存、推进和控制模块的便携装置，包括针头、储液器、凝胶推进系统、电池与管理系统、外控接口和水平调节系统。原型为紧凑圆柱结构，兼容标准注射针，并可选择100 μL、1 mL和5 mL注射体积。针头以约90°插入皮下组织，使水凝胶在皮下形成局部储库。结论是该装置可实现可控、微创和可重复的皮下自施用。

3.3 LAAM降解及其对血管生成的影响：400 μL纯LAAM皮下注射后，第14天体积明显降至初始约50%，手术暴露见植入物被新生血管广泛包围。100 μL Cy5.5标记LAAM的体内荧光在第0天最强，第7天仍可检测弱信号，血浆Cy5.5暴露延长。超声显示第0、2、4、6天体积分别为10.22±0.30、7.95±0.30、5.18±0.49和2.22±0.21。第7天激光散斑显示LAAM植入区血流信号约为对照组的2倍。H&E显示第1天以炎症细胞浸润为主，第3天炎症减少并出现少量新生毛细血管，第5至7天新生血管明显增加并逐渐成熟。免疫荧光显示CD31⁺血管总数随时间增加并于第7天达峰，CD31⁺/CD34⁺成熟血管自第4天明显增加，第7天进一步增加。结论是LAAM在体内缓慢可控降解并促进血管生成，其降解与药物释放匹配，使递送由早期被动扩散转向后期血管介导的主动吸收。

3.4 LAAM调节血管生成相关基因和通路：RNA-seq分析发现2685个差异表达基因（DEGs），其中694个显著上调、1991个显著下调。Mmp12、Emilin1、Emilin2、Itga5、Itgav、Itga3、Tgfbr1、Pik3r6、Elk3和Mcam等与细胞外基质重塑、细胞黏附和血管调控相关基因上调；Timp3、Thbs4、Epha2、Sema3e和Efna3等抗血管生成或基质抑制因子下调。GO富集显示DEGs主要涉及细胞增殖正调控、伤口愈合、细胞迁移、细胞黏附、上皮细胞增殖、细胞外基质组织和Wnt信号。KEGG分析显示PI3K-Akt、Wnt、Hippo、Rap1、Apelin、MAPK、ECM-受体相互作用及细胞因子-细胞因子受体相互作用等通路显著富集。GSEA显示Toll样受体、NF-κB、TNF和趋化因子信号通路正富集。Western blot显示LAAM增加CD31和VEGF蛋白表达，并降低TGF-β₁和α-SMA表达。结论是LAAM调节细胞外基质重塑、细胞迁移和血管生成相关基因及通路，促进血管再生并抑制过度纤维化。

3.5 LAAM递送左甲状腺素钠的体内效力：LAAM通过静电稳定和氢键作用促进FT₄在生理条件下完全溶解，并通过三维网络空间限制抑制重结晶，体外释放持续约9天。PTU诱导21天建立甲状腺功能减退模型，模型大鼠体重增长受抑、体温降低，血清FT₄降低而TSH升高。无药LAAM不影响甲状腺激素水平。H&E显示持续治疗4周后甲状腺恢复明显。FT₄-LAAM组（100 μg/kg，35 μg/100 μL）在24小时显著高于模型对照，并在168小时观察期内维持升高；TSH水平恢复至正常且优于游离药物皮下注射。结论是皮下FT₄-LAAM可有效调节循环FT₄水平，为甲状腺功能减退治疗提供替代策略。

3.6 LAAM递送阿托伐他汀的体内效力：LAAM通过离子配位、氢键和静电作用增强阿托伐他汀（ATO）溶解和稳定性，抑制结晶和氧化降解，并可能稳定其活性羟基酸形式。体外释放至少持续9天。高脂饮食诱导的高脂血症模型中，高脂组体重增加约35 g，高于对照约25 g；无药LAAM不影响脂质水平。ATO-LAAM改善肝脏黄色、增大和油腻等病理改变。药代动力学显示游离药快速达峰后迅速下降，而ATO-LAAM缓慢上升并维持平台超过150小时，AUC较游离药增加约17.3倍，半衰期延长。H&E、PAS和Oil Red O染色显示ATO-LAAM减少脂质沉积并改善肝脏形态，血清TG和TC降低，LDL-C降低，HDL-C恢复。结论是ATO-LAAM持续递送可改善脂代谢并减轻肝脏脂质积累。

3.7 LAAM生化与组织学生物安全性评价：心、肝、脾、肺和肾在第7、21和35天H&E染色未见明显炎症浸润、组织坏死或结构破坏。ALT、AST、Urea、Crea、TBIL和ALB等血清生化指标无显著异常波动。注射部位在第3天仍保持局部，无泄漏或异常组织反应；第14天组织架构保留，无明显炎症细胞浸润或坏死。结论是LAAM具有良好体内生物相容性和低系统毒性。

讨论与结论部分指出，研究人员开发了可注射长效AngioMatrix平台，针对长期治疗中的两个关键挑战：双相释放导致的血药水平不稳定，以及缺乏便捷自施用策略。通过合理设计水凝胶网络，实现了基质降解与药物扩散的协调，减少突释并维持持续递送。该研究推动从被动药物扩散向主动吸收辅助机制转变。LAAM微环境中的渐进血管化增强后期药物摄取，使递送从扩散限制释放转向灌注驱动吸收。平台在两个药物性质和治疗需求不同的疾病模型中成功验证，显示出通用性和稳健性。鉴于其可注射性、生物相容性和自施用潜力，该系统为慢性疾病管理提供有前景的策略，并为下一代长效药物递送系统奠定基础。讨论也指出局限：仍需系统开展药物稳定性研究，包括不同温度长期储存稳定性、药物降解、结晶行为和含量保持；需长期安全性研究评估完全释药后持续血管重塑的生物学后果，尤其重复给药和长期临床使用。血管化增强不应被解释为持续药物吸收的唯一决定因素，药物吸收还受药物扩散、水凝胶降解、组织渗透性和局部微循环调控；未来需结合定量血管成像与药代动力学分析。血管生成可能是双刃剑，过度或持续新生血管理论上可能增加创伤出血、异常组织重塑或局部不良事件风险，但本实验未观察到自发出血、血肿、感染或皮肤溃疡。未来应重点评价注射部位组织病理、血管成熟、重复给药后出血易感性和长期组织重塑。当前甲状腺功能减退和高脂血症标准治疗主要依赖每日口服FT₄和阿托伐他汀，LAAM提供长效注射储库以减少给药频率，未来需与标准口服方案直接比较以确立临床优势。