《Briefings in Bioinformatics》：Machine learning methodology using a masked neural network for robust genetic risk score calculation from noisy and missing data
编辑推荐：
目的：遗传风险评分（Genetic risk scores，GRSs）是对遗传数据的概括性指标，可提升疾病风险与进展的预测能力。GRSs的应用日益广泛，但其依赖于高质量的输入数据才能产生良好的输出结果；当输入数据存在噪声或缺失时，GRS可能不准确。研究人员旨在
目的：遗传风险评分（Genetic risk scores，GRSs）是对遗传数据的概括性指标，可提升疾病风险与进展的预测能力。GRSs的应用日益广泛，但其依赖于高质量的输入数据才能产生良好的输出结果；当输入数据存在噪声或缺失时，GRS可能不准确。研究人员旨在开发一种方法，在输入数据缺失、含噪或两者并存时，仍能产生稳健的GRS估计。方法：研究人员开发了一种名为掩码多层感知器（masked-multi-layer perceptron，masked-MLP）的神经网络方法，用于在干净数据上计算的GRS评分集上训练，以实现稳健的GRS计算。掩码-MLP包含额外的输入数据，并在训练过程中注入噪声，两者均增强了模型的稳健性。结果：在10%数据被破坏的输入数据上计算的1型糖尿病（type 1 diabetes，T1D）GRS，其与干净GRS的Spearman秩相关系数为0.669（0.665–0.674），而掩码-MLP的相应值为0.951（0.950–0.952）。对于相同数据，T1D与人群样本分离的受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve，AUC）从GRS的0.919（0.904–0.932）降至0.808（0.787–0.827），而掩码-MLP仅降至0.910（0.895–0.924）。结论：在计算GRS时，掩码-MLP比标准方法对噪声更具稳健性。该方法有望实现对噪声更具稳健性的GRS计算。
一、研究背景与问题提出
遗传风险评分（Genetic risk scores，GRSs），又称多基因风险评分，将个体与某一性状或疾病相关的遗传信息压缩为单一数值。有效的GRS能够在病例与对照之间提供区分能力，从而支持疾病发生与进展的预测。GRS通常通过全基因组关联研究（genome wide association studies，GWAS）生成，GWAS评估哪些单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphisms，SNPs）与疾病显著相关，并确定关联强度（权重）及风险等位基因。标准GRS的计算是将每个显著SNP的权重乘以其效应等位基因数目后求和。除标准线性形式外，还存在包含SNP间非线性组合的复杂GRS，例如SNP间的成对交互作用，这类非线性GRS可产生更优的预测性能，并随着数据集扩大、方法效率提升和计算能力增强而日趋普遍。
然而，GRS的计算依赖于高质量、完整的输入数据。遗传数据可大致分为小芯片数据、阵列数据（数十万SNP）和全基因组数据（数百万SNP）。全基因组测序成本高昂且目前难以规模化，而另两种方法往往无法提供计算GRS所需的全部SNP。此外，SNP值的估计质量也存在差异，若已知某些SNP质量较差可将其排除，但这会产生缺失数据问题；若将其保留则向GRS输入引入噪声，降低风险评分质量。缺失SNP通常降低GRS质量，无论是信息丢失导致区分能力下降，还是以代理SNP替换后因相关性不完美而引入额外噪声。标准处理方法包括质量控制（quality control，QC）和填补（imputation），但QC倾向于移除SNP导致更多缺失，填补基于相关性的推断也并非完美。因此，理想方案应能直接接受含噪数据并产生稳健的GRS。
针对上述问题，研究人员提出并验证了一种基于机器学习的方法，通过神经网络架构结合额外代理SNP输入和训练过程中的定向噪声注入，实现从噪声和缺失数据中稳健计算GRS。
二、研究方法概述
研究人员开发了掩码多层感知器（masked-multi-layer perceptron，masked-MLP）方法。模型输入向量包含原始GRS所需的SNP以及每个原始SNP额外选取的三个相关代理SNP。编码器为多层感知器，包含两个隐藏层（50和30个神经元），输出20维潜向量，激活函数为修正线性单元（rectified linear units，ReLU）。潜向量映射至三个输出：掩码预测、特征向量预测和GRS预测。训练过程中，掩码生成器随机为每个输入SNP分配掩码（以设定概率标记需破坏的SNP），破坏生成器将被掩码SNP的值随机改为0、1或2，从而产生含噪输入迫使模型学习稳健表示。损失函数由三部分组成：掩码预测的二元交叉熵、特征向量预测的均方误差和GRS预测的均方误差，三者权重均为1。模型基于PyTorch构建，采用Adam优化器，学习率1×10??，批大小20，共训练150个轮次。训练数据来自英国生物银行（UK Biobank，UKBB），该队列约50万人，伦理批准号为9072。研究涉及两种疾病：T1D（387例病例）和乳糜泻（1184例病例）。T1D病例定义为21岁以下临床诊断、诊断一年内使用胰岛素、入组时使用胰岛素、无2型糖尿病且未使用口服降糖药；乳糜泻依据ICD10报告和自报定义。遗传数据为487409个样本，经Minimac服务器并使用1000G和单倍型参考联盟（Haplotype Reference consortium）面板进行填补。T1D病例分离为测试集，其余数据按70%训练（340915）、15%验证（73053）、15%测试（73054）划分；乳糜泻病例分离为测试集，其余数据按70%训练（340357）、15%验证（72933）、15%测试（72935）划分。研究评估了四个GRS：T1D67（67个SNP，含成对交互项，为主要研究对象）、T1D10、T1D30和CD42（42个SNP），均包含成对交互项使整体函数非线性。测试时以0至0.25的掩码概率破坏输入数据，与标准GRS方法进行比较，评估指标为估计值与干净数据GRS的Spearman秩相关系数以及病例与人群样本间的AUC，置信区间通过自助法（bootstrapping）计算并报告95%水平。
三、研究结果
掩码-MLP相比标准GRS对噪声更稳健。在2.5%掩码概率下，GRS的相关系数和AUC分别降至0.889（0.886–0.891）和0.888（0.870–0.905），而掩码-MLP的相应指标为0.970（0.969–0.971）和0.918（0.903–0.931）。当掩码概率达20%时，掩码-MLP的相关系数和AUC仅分别降至0.909（0.908–0.911）和0.897（0.880–0.912）。在10%数据破坏的输入上，掩码-MLP的Spearman相关系数为0.951（0.950–0.952），而标准GRS仅为0.669（0.665–0.674）；AUC方面掩码-MLP为0.910（0.895–0.924），标准GRS为0.808（0.787–0.827）。
训练过程中注入噪声的重要性。若训练时不加入噪声，在推理掩码概率为0.1时，模型与原始GRS的相关系数仅为0.772（0.769–0.775），AUC为0.856（0.839–0.875）；而训练掩码概率为0.1的模型在相同推理噪声水平下相关系数为0.951（0.950–0.952），AUC为0.910（0.895–0.924）。样本层面分析显示，未加噪声训练的模型在破坏与未破坏测试数据上的预测差异显著，而加噪训练的模型在两种数据上的预测更为一致。
包含代理SNP的作用。不包含额外代理SNP的模型在推理掩码概率为0.1时，Spearman相关系数为0.886（0.884–0.888），AUC为0.887（0.872–0.902）；而包含代理SNP的模型相应指标为0.951（0.950–0.952）和0.910（0.895–0.924）。代理SNP的加入使模型在噪声增加时性能下降更为平缓。
在其他GRS上的泛化验证。对于T1D30、T1D10和CD42三个GRS，掩码-MLP在破坏数据上的表现均优于标准GRS，相关系数和AUC随推理掩码概率增加时的下降幅度更小，与T1D67的结果模式一致。
四、讨论与结论
标准GRS计算对输入噪声或缺失SNP的代理替换敏感，噪声会降低区分性能，可能导致对GRS在特定人群中有效性的错误判断，也可能使个体风险画像偏移，造成干预机会遗漏或不必要干预。掩码-MLP方法对噪声的稳健性源于两个关键设计：额外代理SNP提供冗余信息使模型不过度依赖单一SNP；训练中注入噪声迫使模型学习假设输入存在破坏的稳健表示。不加噪声训练的模型在测试数据受到适度破坏时性能显著下降，而加噪训练的模型仅出现轻微下降；加噪训练的代价是在无噪声测试时GRS质量略有降低，但AUC无显著变化，相关系数仅有小幅下降。不加入代理SNP时模型稳健性明显减弱。该方法有望改善GRS计算，对研究和临床应用均有潜在价值。
研究存在若干局限性。该方法仅在UK Biobank数据上验证，对其他人群和不同SNP阵列的泛化能力尚不明确；研究使用合成噪声进行破坏，这属于理想化情形，可能与真实世界数据中的噪声类型不完全一致；作为方法学论文，仍需在更广泛的噪声类型、不同参与人群和基因分型平台上进行验证；此外还应与正则化线性回归或基于规则的SNP值估计等替代稳健GRS计算方法进行比较。
结论：GRSs正越来越多地被开发并应用于多种疾病。标准GRS计算方法可能因缺失或含噪的输入数据而产生不准确甚至误导性的风险估计。研究人员提出的方法利用神经网络架构、额外代理SNP和训练过程中的噪声注入，实现了更稳健的GRS计算方法。
