环境内分泌干扰物暴露与心脏代谢标志物的关联：整合流行病学与计算机模拟分析

《Environmental Chemistry and Ecotoxicology》：Associations between environmental endocrine-disrupting chemicals exposure and cardiometabolic markers: integrated epidemiological and in silico analyses

　　

中文摘要翻译 环境污染物暴露是一个重要的全球公共卫生问题。许多环境污染物通过生态系统循环，并通过空气、水、食物和消费品进入人体。这些化学物质的生物蓄积可能导致广泛且长期的不良健康效应。流行病学和实验证据已将环境污染物暴露与一系列疾病联系起来，据估计，2019年全球约有200万人因中毒、心血管疾病、慢性疾病和癌症而死亡。在这些污染物中，内分泌干扰化学物（EDCs）尤为令人担忧，因为它们能够干扰激素信号传导并破坏内分泌和代谢稳态。因此，识别有害EDCs并阐明其生物学效应对于疾病预防和风险管理至关重要。 心血管疾病（CVD）仍然是全球主要的死亡原因。心脏代谢紊乱，包括高血压、葡萄糖代谢受损和血脂异常，也在全球范围内不断增加，并造成沉重的公共卫生负担。尽管不健康饮食、缺乏体力活动和遗传易感性是公认的风险因素，但环境暴露，尤其是EDCs，正日益被认为是心脏代谢异常的潜在诱因。越来越多的证据表明，多种EDC类别可能影响心脏代谢健康。塑料相关化学物质，包括双酚类（BPs）、有机磷酸酯（OPEs）和邻苯二甲酸酯代谢物（mPAEs），已被发现与代谢过程紊乱有关。作为持久性有机污染物，全氟和多氟烷基物质（PFASs）与血脂异常、胰岛素抵抗和高血压相关。农药，包括有机磷农药（OPs）和新烟碱类杀虫剂（NNIs），与不良血脂谱和血糖调节紊乱有关，一些研究还将这些化合物与高血压和糖尿病等心脏代谢疾病终点联系起来。某些防腐剂如对羟基苯甲酸酯、三氯生（TCS）和三氯卡班（TCC）与血压异常或血脂异常相关。6PPD-醌（6PPD-Q），一种源自轮胎橡胶的新兴污染物，被认为是一种代谢干扰物，可诱导氧化应激、炎症以及脂质和葡萄糖代谢紊乱。这些化学物质可能通过干扰内分泌受体信号传导来破坏代谢稳态。此外，它们还可能诱导氧化应激，从而促进内皮功能障碍和炎症。 尽管针对不同EDC的证据不断增多，但大多数流行病学研究主要关注单一化学物质或有限的化学类别及特定的心脏代谢结局，导致对现实世界中EDC共暴露的表征不完整，特别是对于新兴污染物。因此，复杂EDC混合物的整体效应以及单个化学物质的相对贡献在多个心脏代谢领域（包括血压、血糖调节和脂质代谢）仍不明确。此外，一些新兴污染物与心脏代谢关联背后的生物学合理性和潜在分子途径仍未得到充分表征。 为解决这些问题，本研究旨在全面表征中国成年人中多类别EDC暴露与心脏代谢健康之间的关联。研究人员测量了九大类共91种环境化学物质，包括mPAEs、OPEs、BPs、对羟基苯甲酸酯、PFASs、OPs、NNIs、抗菌剂和6PPD-Q，并评估了涵盖血压、血糖调节和脂质代谢的八项心脏代谢标志物。研究人员采用多变量线性回归评估单个化学物质的关联，随后使用加权分位数和（WQS）回归和高级贝叶斯核机器回归（A-BKMR）来表征EDC混合物的联合关联及其主要贡献者。进一步进行了分层和交互作用分析，以探索这些关联在不同人群亚组中的潜在异质性。研究人员进一步整合了网络毒理学、分子对接和分子动力学模拟，以探索生物学合理性以及潜在的分子通路和靶点。这一整合框架使得在同一人群中能够评估广泛的EDC暴露对血压、血糖和脂质领域的影响。

论文解读文章

研究背景与研究问题

环境污染物暴露已成为全球性的重大公共卫生挑战。许多环境污染物通过生态循环经空气、水和食物链进入人体，其生物蓄积效应可引发广泛且长期的不良健康后果。在内分泌干扰化学物（EDCs）中，由于它们能够干扰激素信号传导并破坏内分泌与代谢稳态，其对人体健康的威胁尤为突出。心血管疾病（CVD）仍是全球首要死因，而高血压、糖代谢异常和血脂异常等心脏代谢紊乱疾病的发病率持续上升。虽然不健康饮食、缺乏运动和遗传易感性是公认的风险因素，但环境暴露，特别是EDCs，正被越来越多地视为心脏代谢异常的重要潜在诱因。然而，现有流行病学研究大多聚焦于单一化学物质或有限化学类别及特定心脏代谢结局，未能充分反映真实世界中的EDC共暴露情况，尤其对新兴污染物的研究更为匮乏。因此，复杂EDC混合物对血压、血糖调节和脂质代谢等多个心脏代谢领域的整体效应及各化学物质的相对贡献仍不清楚，部分新兴污染物与心脏代谢关联背后的生物学机制也亟待阐明。

研究目的与意义

为填补上述空白，研究人员开展了一项综合性研究，旨在系统评估中国成年人群中多类别EDC暴露与心脏代谢健康之间的关联。该研究首次在同一人群中同时评估了涵盖九大类共91种EDC的暴露水平，并考察了血压、血糖和脂质三大心脏代谢领域的八项标志物。通过整合流行病学分析与计算机模拟技术，该研究不仅揭示了EDC暴露与心脏代谢标志物的关联模式，还初步探讨了潜在分子机制，为后续的环境健康风险评估和疾病预防策略提供了重要科学依据。该研究成果发表于《Environmental Chemistry and Ecotoxicology》。

关键技术方法

研究人员从中国重庆青木关医院招募了324名接受常规体检的成年人（年龄18-83岁，54%为女性）。采用高效液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术，通过单次注射法检测尿液中75种检出率≥50%的EDC。运用多变量线性回归评估单个化学物质关联，结合加权分位数和（WQS）回归与高级贝叶斯核机器回归（A-BKMR）分析混合物效应。进一步整合网络毒理学、分子对接和分子动力学模拟，探索代表性EDC与心脏代谢疾病间的潜在分子通路与靶点。

研究结果

3.1 研究设计、参与者特征与内源性EDC暴露谱

研究纳入324名参与者，平均年龄50.55±18.23岁，54%为女性。尿液中共检出9大类75种EDC，其中有机磷酸酯（OPEs）和对羟基苯甲酸酯占总体暴露负荷的比例最高（分别为20.4%和21.5%）。Spearman相关性分析显示双酚类（BPs）与邻苯二甲酸酯代谢物（mPAEs）间呈最强正相关（r=0.47）。

3.2 内源性EDC暴露对心脏代谢标志物的影响

多变量线性回归经BH-FDR校正后，鉴定出12项显著关联，主要为mPAEs与血压的正向关联。例如，MBP、MCPP、MECPP、MEHHP、MEHP和MIBP与收缩压（SBP）升高相关，MEHHP和PFHxA与舒张压（DBP）升高相关。6PPD-Q与总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白（LDL）呈名义正向关联，但未通过多重检验校正。

3.3 EDC混合物对心脏代谢标志物的混合效应

WQS分析显示，更高的WQS指数与DBP（β=0.766）、空腹血糖（FPG）（β=0.814）、TG（β=0.976）和LDL（β=0.620）升高相关（所有P<0.05）。A-BKMR分析确认DBP的关联显著（β=0.444）。权重分析表明，6PPD-Q、E-NIT、PFHxS等对DBP贡献最大，IMIDACLOP、ACET等对FPG贡献最突出。

3.4 按性别和年龄的分层分析

分层分析揭示性别和年龄特异性模式。A-BKMR结果显示，女性群体中混合物暴露与LDL呈正向关联，年轻群体中与DBP相关，中年群体中与HbA1c、TC和TG相关。正式交互作用检验显示，中年组相比年轻组，混合物-DBP关联斜率更低，而混合物-TG关联斜率更高（均FDR-P<0.05）。

3.5 EDC相关心脏代谢紊乱的网络毒理学分析

选取MEHP（高血压）、IMIDACLOP（糖尿病）和6PPD-Q（高脂血症）进行网络毒理学分析。MEHP与高血压共享278个重叠靶点，富集于血管重塑、一氧化氮响应和PI3K-Akt等通路。IMIDACLOP与糖尿病共享138个重叠靶点，涉及糖脂代谢、胰岛素抵抗和AMPK等通路。6PPD-Q与高脂血症共享101个重叠靶点，主要富集于胆固醇和脂肪酸代谢、脂质与动脉粥样硬化通路。三种EDC均涉及炎症激活（IL6、IL1B、TNF）和氧化应激通路。

3.6 代表性EDC与核心靶点的相互作用

分子对接显示，MEHP与NOS3（结合能-7.6 kcal/mol）、IMIDACLOP与SIRT1（-8.0 kcal/mol）、6PPD-Q与CYP7A1（-7.4 kcal/mol）具有最强的预测结合亲和力。100 ns分子动力学模拟证实这三种复合物均保持稳定构象，RMSD、回旋半径和溶剂可及表面积无显著变化，支持潜在的蛋白质-配体相互作用。

讨论与结论

讨论部分指出，本研究中mPAEs与血压的关联是最稳健的流行病学发现，这与现有证据一致。混合物分析虽未通过多重检验校正，但DBP的信号在两种方法中最为一致。分层分析提示年龄相关的异质性，特别是中年群体在DBP和TG方面表现出显著差异。网络毒理学揭示炎症激活可能是EDC影响心脏代谢的共同机制，而每种EDC又呈现独特的生物学特征：MEHP主要涉及血管稳态失调，IMIDACLOP与代谢紊乱和凋亡失衡相关，6PPD-Q则与脂质代谢紊乱和氧化应激有关。分子模拟为这些推断提供了结构支持。研究局限性包括横断面设计无法确立因果关系、单次采样无法捕捉动态变化、部分EDC的尿液测量不能完全代表长期暴露，以及样本量相对较小导致分层分析统计效力降低。

研究结论

本研究系统描述了中国成年人中多类别内源性EDC暴露与心脏代谢标志物之间的关联。最清晰的流行病学模式涉及mPAEs与血压，而混合物分析在血压、血糖和脂质标志物方面产生了名义上的显著信号。分层和交互作用分析提示了年龄相关的异质性，特别是在年轻和中年参与者之间，混合物与DBP和TG的关联存在差异。网络毒理学和分子模拟提出了涉及血管、葡萄糖和脂质调节、氧化应激和炎症的假说，包括MEHP与NOS3、IMIDACLOP与SIRT1以及6PPD-Q与CYP7A1的潜在相互作用。这些发现需要在更大规模的前瞻性研究中通过实验验证所提出的生物学通路加以确认。