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慢性代谢疾病，包括肥胖、2型糖尿病（type 2 diabetes, T2DM）、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）、心血管疾病（card
慢性代谢疾病，包括肥胖、2型糖尿病（type 2 diabetes, T2DM）、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）、心血管疾病（cardiovascular conditions, CVD）和阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD），共享一个共同病理基础：免疫细胞功能与细胞代谢之间的失调性相互作用。新兴的免疫代谢（immunometabolism）领域已揭示，免疫细胞动态重编程其代谢谱，在糖酵解（glycolysis）、氧化磷酸化（oxidative phosphorylation, OXPHOS）和脂肪酸氧化（fatty acid oxidation, FAO）之间转换，以维持其功能需求。在慢性代谢疾病中，这种可塑性被持续性低度炎症，即代谢性炎症（metaflammation），所失调，驱动病理性免疫激活、组织功能障碍和疾病进展。在本综述中，研究人员回顾了关键慢性代谢状态下的免疫代谢机制，剖析巨噬细胞、T细胞和其他免疫细胞群体的代谢重编程如何促成发病机制。研究人员进一步讨论了靶向免疫代谢节点的新兴治疗策略，包括运动、饮食干预和药理学方法，强调其恢复免疫稳态并开辟治疗新途径的潜力。
一、研究背景与问题
慢性代谢疾病包括肥胖、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）、心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）和阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD），通常作为独立疾病被研究。这类疾病全球负担重，涉及遗传易感、饮食、体力活动不足、吸烟、环境暴露和社会经济因素。其共同病理基础是免疫细胞功能与细胞代谢之间的失调。免疫代谢（immunometabolism，指代谢变化调节免疫细胞命运和功能的机制）研究显示，免疫细胞可在糖酵解、氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化（FAO）之间动态转换。慢性代谢疾病中，持续性低度炎症即代谢性炎症（metaflammation）失调这种可塑性，驱动病理性免疫激活、组织功能障碍和疾病进展。自身免疫病和肿瘤中免疫代谢研究较多，而慢性代谢疾病领域过去5年证据快速增加，仍缺乏跨疾病综合。因此，研究人员开展本综述，整合肥胖、T2DM、MASLD/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、CVD和AD的免疫代谢机制，强调共享机制、关键免疫细胞亚群以及生活方式和药理策略。
二、研究人员开展的研究、结论与意义
研究人员开展的是叙述性综述，整合过去5年免疫代谢在慢性代谢疾病中的进展，并分析公共单细胞RNA测序数据，结合已有临床样本和动物模型证据。结论是：这些疾病在缺氧和营养丰富的组织微环境中反复强化相同促炎免疫程序，存在共享代谢检查点，可能跨疾病治疗；训练免疫（trained immunity，指先天免疫细胞经刺激后持久的表观和代谢重编程）可使炎症风险在代谢控制后仍持续；B细胞也参与其中若干疾病。其意义在于，将治疗焦点从孤立处理各疾病转向靶向免疫细胞代谢，以恢复免疫稳态。
三、关键技术方法（≤250字）
该文为综述，主要方法为文献检索与证据整合；分析公共单细胞RNA测序数据，聚焦西方饮食喂养24周小鼠肝脏CD45
+细胞；引用人类样本包括MASH患者循环单核细胞、MASH患者外周血单核细胞（PBMCs）、T2DM患者PBMCs、心肌梗死患者循环单核细胞、AD患者循环单核细胞等；动物模型包括MASH小鼠、肥胖小鼠、3xTg-AD小鼠、APP/PS1小鼠；细胞模型包括TLR4激活的人微胶质细胞系和3xTg-AD小鼠微胶质细胞；并使用琥珀酸脱氢酶（succinate dehydrogenase, SDH）抑制（dimethyl malonate）干预。
四、研究结果
连接慢性代谢疾病中的代谢与免疫：研究人员指出，免疫代谢不仅理解免疫反应，也有助于探索不同病理条件的新靶点。过去5年，慢性代谢疾病中的免疫代谢通路被逐步揭示，但跨疾病综合仍缺乏。
免疫代谢和免疫细胞代谢重编程概述：Warburg效应（Warburg effect，指氧充足时细胞仍偏好糖酵解）被扩展到活化免疫细胞。Michalek报告CD4
+亚群代谢分裂：效应Th1/Th2/Th17细胞高表达Glut1并依赖糖酵解，而诱导性调节性T细胞（regulatory T cells, Tregs）低Glut1、增加脂氧化并依赖FAO和AMP活化蛋白激酶（AMPK）信号。巨噬细胞中，M1型主要由糖酵解支持，三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle, TCA）在柠檬酸和琥珀酸后中断，琥珀酸稳定缺氧诱导因子1-α（hypoxia-inducible factor 1-alpha, HIF-1α），促进IL-1β等；M2型利用OXPHOS和脂肪酸代谢，分泌IL-10和转化生长因子β（TGF-β）。训练免疫由β-葡聚糖或卡介苗等诱导，依赖表观修饰和HIF-1α/雷帕霉素机制靶点（mTOR）轴。T细胞中，初始T细胞依赖OXPHOS和FAO，效应T细胞转向有氧糖酵解；Th17更依赖糖酵解，由HIF-1α介导的丙酮酸脱氢酶激酶1（PDHK1）上调和ACC1/FASN依赖性脂肪酸合成支持，Th1保留更多线粒体活性。B细胞、中性粒细胞和树突状细胞也显示代谢重编程。
慢性代谢疾病中的免疫代谢潜力：研究人员认为，慢性代谢疾病由遗传、生活方式、环境和社会经济因素交互所致，共同点是代谢功能障碍与metaflammation汇聚。该过程影响脂肪、肝、胰、血管和脑，免疫代谢程序具有组织特异性。治疗上，调节糖酵解、TCA、线粒体稳态或脂质处理可能减轻慢性炎症。
肥胖：脂肪组织是动态免疫代谢器官。瘦状态下以M2巨噬细胞、Tregs、Th2和ILC2为主；肥胖时脂肪细胞肥大、缺氧、损伤相关分子模式（DAMPs）释放和游离脂肪酸（FFAs）升高，巨噬细胞从约5%升至40–50%，M1样巨噬细胞围绕死亡脂肪细胞形成冠状结构，转向糖酵解并释放促炎因子，导致胰岛素抵抗。中性粒细胞、肥大细胞、NK细胞、Th1、Th17、CD8
+ T细胞和B细胞也参与，并可能出现训练免疫样重编程。
2型糖尿病：胰岛素抵抗是核心，慢性代谢过载激活JNK和IKKβ，损害胰岛素受体底物信号，β细胞功能障碍导致高血糖。胰岛中M1样巨噬细胞占主导，PPARγ表达下降；应激β细胞分泌趋化因子和ATP招募巨噬细胞，释放IL-1β、TNF-α和IFN-γ，诱导内质网应激和NF-κB信号，抑制胰岛素产生。PBMCs显示糖酵解、线粒体呼吸和活性氧升高，TLR4和NLRP3炎症小体激活。Th1和Th17增加，Th17更依赖糖酵解并经HIF-1α/RORγt信号，Th1更依赖线粒体代谢；Th2和Tregs下降。单核细胞也可发生训练免疫样重编程。
MASLD/MASH：MASLD定义为至少一个心血管代谢风险因素且无过量饮酒时，肝细胞脂肪变性超过5%。约20–30%进展为MASH。“多重打击”假说包括胰岛素抵抗、肝脂质蓄积、氧化应激、线粒体功能障碍和肠–肝轴改变。Kupffer细胞从OXPHOS/FAO转向糖酵解，TLR4上调，产生IL-1β、TNF-α、IL-6和CCL2，招募单核细胞并分化为单核细胞来源巨噬细胞（MDMs），激活肝星状细胞和纤维化。研究人员近期证明，MASH患者循环单核细胞糖酵解和线粒体呼吸升高，涉及SDH–AMPK–mTOR通路；MASH PBMCs有类似特征；小鼠MASH中dimethyl malonate抑制SDH可减少肝脏炎症和单核细胞浸润。公共单细胞RNA测序显示，西方饮食24周小鼠肝脏CD45
+细胞中MDMs糖酵解和线粒体通路上调。中性粒细胞、NETs、CD8
+ T细胞、Th1/Th17和B细胞也参与。
心血管疾病：CVD是慢性免疫代谢应激的下游表现。巨噬细胞按CCR2表达分为促炎CCR2
+和修复性CCR2
?。心肌梗死患者循环单核细胞已显示糖酵解和炎症启动特征；缺血心肌中CCR2
+单核细胞经GLUT1增强糖酵解，再灌注时琥珀酸氧化驱动反向电子传递和活性氧，SDH抑制可减少梗死面积。动脉粥样硬化中HIF-1α稳定和TCA中断促进琥珀酸积累，抑制ABCA1介导的胆固醇外流和泡沫细胞形成。Th1和Th17富集于斑块和梗死心肌，Th1产生IFN-γ，Th17依赖HIF-1α/PDHK1和ACC1，IL-17更参与高血压和血管功能障碍。Tregs代谢适应性受损。中性粒细胞NETs、树突状细胞以及B1保护/B2促动脉粥样硬化作用也被讨论；心衰中骨髓髓系生成增强，可用PET成像监测。
阿尔茨海默病：AD以细胞外Aβ斑块、过度磷酸化tau和神经炎症为特征。神经免疫代谢描述中枢神经系统内代谢重编程如何塑造免疫反应。微胶质细胞在Aβ和神经元损伤下代谢重编程，转向糖酵解，释放IL-1β、IL-6、TNF-α等，放大神经炎症。研究人员提出两阶段代谢模型：早期微胶质细胞高代谢、高炎症，HIF-1α信号强，SDH抑制可减轻；后期代谢耗竭，吞噬能力下降。APOEε4和TREM2功能缺失参与。外周免疫中，血脑屏障破坏使T细胞等浸润，Th1加剧Aβ沉积，Tregs早期保护，Th17经IL-17介导海马损伤，Aβ
1-42积累；单核细胞也显示糖酵解增加和线粒体功能障碍。
Box 1 靶向免疫代谢改变治疗慢性代谢疾病：当前见解和未来展望。生活方式方面，地中海饮食、多酚、AMPK/mTOR信号可促进M2和Tregs并限制Th17；脂肪质量比数量更关键，饱和脂肪酸激活TLR4，而单不饱和脂肪酸和ω-3多不饱和脂肪酸经GPR120/FFAR4促进M1向M2转化。运动急性期短暂激活先天免疫并触发抗炎反应，长期训练降低TLR4和CRP、IL-6、TNF-α。药理方面，2-脱氧葡萄糖抑制糖酵解，抑制Th17并限制促炎巨噬细胞、B细胞和NK细胞；dimethyl malonate抑制SDH；itaconate及其衍生物抗炎；FAO促进抗炎巨噬细胞和Tregs，限制新生脂质合成可抑制Th17。GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂在T2DM、肥胖和MASH中兼具代谢改善和抗炎作用。
五、讨论与结论翻译
讨论指出，免疫代谢连接了通常被分别研究的慢性代谢疾病。在肥胖、T2DM、MASLD/MASH、CVD和AD中，缺氧和营养丰富的组织微环境反复强化相同促炎免疫程序，指向可能跨疾病治疗的共享代谢检查点。训练免疫提示代谢失调可对先天免疫细胞留下持久印记，可能解释代谢控制后炎症风险仍持续。B细胞也参与多种疾病，表明免疫代谢失调超出通常强调的T细胞和巨噬细胞区室。生活方式干预和药理药物，包括已批准用于其他适应证的药物，可调节这些通路，说明调节在实践中可实现。将知识转化为靶向治疗，需要从广谱代谢调节剂转向更选择性作用于致病免疫群体而保留保护性群体的策略。开放问题涉及组织特异性、可逆性、临床转化、早期与晚期代谢节点、多器官免疫代谢谱、非侵入生物标志物以及训练免疫能否逆转。
结论部分翻译：本综述概述了免疫代谢如何连接原本被分别研究的慢性代谢疾病。在肥胖、2型糖尿病、MASLD/MASH、CVD和AD中，缺氧且营养丰富的组织微环境反复强化相同的促炎免疫程序，指向共享的代谢检查点，这些检查点可能在原本不同的疾病中具有治疗可操作性。训练免疫的新兴作用进一步提示，代谢失调可对先天免疫细胞留下持久印记，这可能有助于解释为何即使达到代谢控制后炎症风险仍可持续。B细胞似乎也参与其中若干疾病，表明免疫代谢失调超出该领域通常强调的T细胞和巨噬细胞区室。如Box 1所总结，生活方式干预和药理药物，包括几种已批准用于其他适应证的药物，均可调节这些通路，表明这种调节在实践中可实现。将这些知识转化为靶向治疗，需要从广谱代谢调节剂转向更选择性地作用于致病免疫群体而保留保护性群体的策略。若干问题仍待解决，特别是这些机制的组织特异性、可逆性和临床转化性。
