《Brain, Behavior, & Immunity - Health》：Pathways from chronic stress to cognitive decline: A multi-cohort mediation analysis of inflammation and immune-related gene expression.
编辑推荐：
从慢性应激到认知衰退的通路：一项基于炎症与免疫相关基因表达的多队列中介分析
认知老化具有异质性：部分成年人在晚年仍能维持稳健的流体推理、执行控制和记忆功能，而另一些人则经历加速衰退，损害日常功能和健康长寿。大量文献表明，慢性应激和早期逆境是中年和晚年认知功能较
从慢性应激到认知衰退的通路：一项基于炎症与免疫相关基因表达的多队列中介分析
认知老化具有异质性：部分成年人在晚年仍能维持稳健的流体推理、执行控制和记忆功能，而另一些人则经历加速衰退，损害日常功能和健康长寿。大量文献表明，慢性应激和早期逆境是中年和晚年认知功能较差的危险因素，尤其在记忆、加工速度、执行功能和归纳推理等认知领域。尽管逆境与认知之间的关联已被反复证实，但其精确的生物学机制以及可归因于单一通路的风险比例仍未被充分量化。一个主要的解释框架强调神经内分泌-免疫轴的累积失调，即一种负荷稳态级联反应，通过这种反应，慢性应激在数十年间被嵌入生物学系统。在该框架内，系统性炎症是一条核心通路：慢性应激升高炎症信号，进而与脑血管和神经免疫功能改变相关联。这种应激-炎症关联已在本文所考察的队列中得到直接证实：在美国中年人研究（MIDUS）和英国生物银行（UKB）中，童年逆境和成人孤独感/社会隔离均与炎症标志物升高有关。循环中的C反应蛋白（CRP）、白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、E-选择素和细胞间黏附分子1（ICAM-1）分别指示急性期反应、细胞因子微环境以及内皮黏附/迁移功能。升高的系统性炎症可破坏血脑屏障并损害微血管功能，导致白质损伤、神经网络效率降低以及更差的整体认知——包括较慢的加工速度、较差的记忆和执行功能（在MIDUS中），以及较低的流体智力和数字记忆（在UKB中）。然而，这种炎症负担在整个成年期并非均匀累积：作为正常免疫老化的一部分，循环炎症标志物随年龄增长而逐渐升高，并且炎症升高的认知后果在老年人中更为明显。鉴于这种年龄依赖性模式，将慢性应激与认知功能联系起来的炎症相关假定通路的强度本身可能随年龄而变化。
除循环蛋白质外，应激生物学还体现在一种高度保守的转录程序——保守性转录反应（CTRA）。该模式涉及促炎转录因子和细胞因子相关基因的上调，以及调控I型干扰素（IFN）介导的抗病毒反应的基因的下调。虽然系统性炎症通常通过IL-6、CRP或TNF-α等蛋白质生物标志物进行量化，但这些循环指标与白细胞中协调炎症信号在基因组水平上的转录活性是平行的。因此，CTRA捕捉了将心理社会应激转化为免疫效应器变化的上游调控状态。由于转录谱分析能够识别这些未被外周蛋白质浓度完全捕捉的上游免疫调控状态，同时使用CTRA的基因表达标志物和蛋白质类炎症生物标志物可能为连接慢性应激与认知衰退的神经免疫级联提供更全面的视角。
已有研究开始在这两个队列中描绘经中介的应激-认知关联，尽管并不总是通过炎症机制。在MIDUS中，孤独感与客观社交接触之间的差异通过更大的慢性疾病负担与较差的情景记忆和执行功能相关联。在UKB中，童年逆境通过痛苦和神经质的部分中介与较差的执行功能相关联，而其与加工速度的关联则通过涉及这些心理因素的间接通路显现；成年逆境与执行功能和加工速度均有关联，并受到痛苦和神经质的部分中介。与本研究最直接相关的是，在MIDUS中，一项主成分衍生的炎症得分间接地将童年虐待与老年人复合情景记忆测量中的认知衰退联系起来（基线评估炎症，约10年后评估认知），但对执行功能无平行效应。该研究采用纵向设计，支持炎症在长达十年的间隔中作为潜在中介，但仍留下两个不确定性：（i）驱动信号的特定蛋白质尚不清楚（复合得分掩盖了生物标志物的特异性贡献），以及（ii）关联最佳反映在领域层面还是任务层面仍不明确，因为复合测量和个体测量对炎症相关信号的敏感性可能不同。为扩展先前工作，本研究利用横断面数据检验炎症生物标志物和免疫相关基因表达是否表现出与应激和认知之间关系的中介作用一致的关联。具体而言，研究人员（1）将每种炎症生物标志物单独建模而非作为单一潜变量；（2）在复合认知领域z分数和个体任务水平上评估认知功能，以检验中介信号是否在任一测量水平上可检测；（3）将机制推断扩展到CTRA基因和基因簇；以及（4）分析了两个独立队列（MIDUS和UKB）。本研究设计估计了应激-认知关联中有多少可归因于特定生物标志物/基因，并将效应定位于特定的认知操作而非宽泛的复合指标。
研究背景与问题
认知老化具有显著的个体差异，部分成年人能维持良好的认知功能，而另一些则经历加速衰退。大量证据表明，慢性应激和早期逆境是中年及晚年认知功能下降的重要风险因素，尤其在记忆、加工速度、执行功能和归纳推理等领域。然而，将这些长期应激暴露与认知衰退联系起来的精确生物学机制尚未被充分阐明。一个主流理论认为，慢性应激通过引起神经内分泌-免疫轴的累积失调，触发一种被称为负荷稳态级联的反应，其中系统性炎症被视为核心通路。尽管如此，炎症在这一过程中究竟扮演多大角色、是否足以解释应激对认知的全部影响，仍缺乏定量研究。此外，既往研究多将多种炎症标志物合并为一个综合指标，这掩盖了单个生物标志物的特异性贡献，且对认知功能的评估多在复合领域层面，忽略了任务层面的敏感性差异。更重要的是，除了循环蛋白质水平的炎症标志物，上游的免疫转录调控程序——保守性转录反应（CTRA）是否也在应激-认知关系中发挥中介作用，尚待探索。
为此，研究人员开展了这项多队列横断面统计中介分析，旨在：（1）分别评估五种炎症生物标志物（IL-6、CRP、TNF-α、E-选择素、ICAM-1）在慢性应激与认知功能之间的中介作用；（2）在复合认知领域z分数和个体认知任务两个层面分别检验中介信号；（3）将分析扩展到CTRA基因及其基因簇的表达水平；（4）在两个独立的大规模人群队列中进行验证。
主要技术方法
研究人员采用了横断面统计中介分析设计，数据来源于两个人群队列：美国中年人研究（MIDUS）更新版第一期（R1）和英国生物银行（UKB）。MIDUS分析包含两个子集：子集A（276人）用于炎症生物标志物分析，子集B（209人）用于CTRA基因表达分析。UKB分析包括全队列的基线CRP以及UKB药蛋白质组学项目（UKB-PPP）子集中额外测量的血浆炎症蛋白。统计分析使用R语言mediation包，通过一般线性模型（GLM）建立中介模型（M）和结局模型（Y），并采用1,000次非参数自助法重抽样估算平均因果中介效应（ACME）和平均直接效应（ADE）。对于炎症生物标志物分析，还引入了年龄作为调节变量进行调节中介分析。多重比较校正采用Benjamini-Hochberg错误发现率（FDR）控制方法。
研究结果
年龄调节中介分析：MIDUS和UKB中以炎症生物标志物为中介
在MIDUS子集A中，所有炎症生物标志物的间接效应估计均未达到统计学显著性。但观察到多个显著的直接效应：童年忽视、成年孤独感和成年社会隔离对加工速度的直接效应显著（β范围0.4437至0.7912）；成年孤独感对执行功能复合z分数的直接效应也显著。
在UKB中，经FDR校正后，三个间接效应估计保持显著，符合部分中介：（1）CRP在童年身体虐待与流体智力之间的中介效应（β=-0.0054，pFDR=0.009，中介比例1.46%）；（2）CRP在童年情感/心理虐待与流体智力之间的中介效应（β=-0.0025，pFDR=0.009，中介比例1.10%）；（3）ICAM-1在童年情感/心理虐待与加工速度复合z分数之间的中介效应（β=-0.0055，pFDR=0.04，中介比例5.22%）。敏感性分析显示ICAM-1通路对未测混杂因素高度稳健。此外，年龄显著调节了CRP调整后的童年虐待对数字符号替换任务的直接效应，在老年参与者（约65岁）中这一负向直接效应较年轻参与者（约45岁）有所减弱。
MIDUS中以免疫相关基因表达为中介的分析
在MIDUS子集B中，两个间接效应估计在名义5%水平上显著，均涉及TNF基因在童年身体虐待通路中的作用：TNF在童年身体虐待与加工速度之间呈正向间接效应（β=0.1033，p=0.042，中介比例17.61%）；TNF在童年身体虐待与执行功能复合z分数之间也呈正向间接效应（β=0.0845，p=0.040，中介比例10.95%）。然而，这两个通路均未通过FDR多重比较校正，且排除白细胞组成标志物协变量后效应减弱。
讨论与结论
本研究的核心发现是，炎症仅解释了慢性应激相关认知差异的一小部分。在UKB中，CRP和ICAM-1分别对童年虐待与流体智力及加工速度的关联显示出微弱但稳健的部分中介效应，中介比例分别为1.1%-1.5%和5.2%。相比之下，MIDUS中炎症生物标志物未产生显著中介效应，而基因表达层面的TNF中介效应虽在名义上显著但方向为正，且未通过多重比较校正，仅提供探索性证据。
研究人员指出，炎症通路的中介比例较低，表明童年逆境主要通过其他机制影响晚年认知，包括神经发育紊乱（如白质完整性受损）、认知刺激匮乏、HPA轴失调、表观遗传衰老加速以及心理社会路径（如教育程度降低、抑郁症状）。值得注意的是，研究人员发现了此前未被报道的领域特异性直接关联：童年情感/心理虐待与执行功能下降直接相关，童年忽视与流体智力下降直接相关，后者在独立的UKB样本中得到了重复验证。年龄对数字符号替换任务的调节效应支持了社会流行病学中的“年龄即平复者”假说。
研究结论：研究人员的发现显示了通过CRP和ICAM-1的部分中介作用，将童年逆境与流体智力和加工速度差异联系起来的适度关联，但炎症并未完全解释应激相关的认知功能差异。MIDUS中的基因表达发现仅限于TNF的名义显著间接效应估计，且未通过多重比较校正，最多提供了免疫转录参与应激相关认知的探索性证据。重要的是，研究人员还确定了此前未报道的直接关联，如童年心理虐待与执行功能下降以及童年忽视与流体智力下降，指出了早期应激源在加工速度和记忆之外具有领域特异性的后果。
