酒精干扰伏隔核内侧壳中海马 - 中型多棘神经元突触的长时程增强

《Brain Research》：Alcohol disrupts long-term potentiation at hippocampus-medium spiny neuron synapses in the medial shell of the nucleus accumbens

　　

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  急性乙醇应用消除两性海马 - 伏隔核（Hipp-NAc）突触的长时程增强（LTP）。
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  无吡唑蒸汽暴露产生的血液乙醇浓度（BEC）与改变的奖赏行为相关。
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  慢性乙醇暴露破坏两性海马 - 伏隔核（Hipp-NAc）突触的长时程增强（LTP）。

引言

酒精对动机行为、认知功能和情绪调节产生即时和长期影响（Koob 和 Volkow, 2010）。这些效应主要源于酒精对突触传递的直接调节及其对关键大脑奖赏回路可塑性的影响（Lovinger 和 Abrahao, 2018）。虽然奖赏通路的可塑性增强最初可能促进酒精寻求行为，但回路激活的持续变化最终可能损害大脑对自然奖赏的反应能力，并触发应激相关神经系统的长期激活。因此，正常奖赏处理的破坏和持续的应激信号被认为是不慢性酒精使用和相关依赖相关的负性情绪状态的潜在基础。伴有快感缺失（从以前愉快的活动中失去乐趣）的酒精使用障碍（AUD）与复发的风险增加和较差的临床结果相关，这构成了康复的主要障碍（Destoop 等，2019, Garfield 等，2014）。

伏隔核（NAc）是动机行为的关键中介，其中应激和愉悦体验都会调节突触功能和可塑性以驱动行为改变（Russo 和 Nestler, 2013, Stuber 等，2012, Carlezon 和 Thomas, 2009）。来自几个关键脑区（例如海马、前额叶皮层、丘脑、杏仁核）的兴奋性输入在调节 NAc 神经元活动以有效编码奖赏相关信息和调节动机行为方面起着至关重要的作用（Calhoon 和 O'Donnell, 2013, Goto 和 Grace, 2008, O'Donnell 和 Grace, 1995）。这些突触强度和可塑性的改变以及 NAc 神经元兴奋性的变化与物质使用障碍和抑郁有关，进一步证明了 NAc 活动在调节动机行为和情绪状态方面的关键作用（Volkow 和 Morales, 2015, Scofield, 2016, Francis 和 Lobo, 2017）。慢性乙醇暴露和慢性应激在 NAc 中产生汇聚效应，两者都改变兴奋性并破坏可塑性，从而促进快感缺失和奖赏处理失调（Kircher 等，2019, Renteria 等，2017, Lim 等，2012）。

来自海马（Hipp）的投射提供了广泛的兴奋性输入，对 NAc 活动产生重大影响（O'Donnell 和 Grace, 1995, Wilson 和 Kawaguchi, 1996, Stern 等，1998, Goto 和 O'Donnell, 2001）。在人类和啮齿动物中，Hipp-NAc 连接与多种与奖赏和动机相关的行为有关，包括强化、积极情绪，以及基于空间和情境的奖赏学习（Floresco 和 Phillips, 1999, Ito 等，2008, Britt, 2012, Davidow 等，2016, LeGates, 2018, Sjulson 等，2018, Trouche, 2019, Zhou, 2019, Heller, 2020, Huntley, 2020, Sosa 等，2020, Barnstedt 等，2024）。我们之前的工作表明，Hipp-NAc 突触的活动依赖性增强驱动了与奖赏相关的行为，而慢性应激破坏这种可塑性并诱导快感缺失²⁴。Hipp 和 NAc 的活动也影响酒精相关的行为，其中减少的 Hipp 活动会增加酒精消耗，而激活 Hipp-NAc 突触会减轻过度饮酒（Griffin 等，2023）。鉴于应激和酒精都与奖赏失调有关，我们试图确定乙醇是否也改变 Hipp-NAc 突触的 LTP。重点关注中型多刺神经元（MSNs），它们占 NAc 神经元群体的约 95%，我们发现，无论是急性离体还是慢性体内暴露于乙醇，都会阻止雄性和雌性 Hipp-NAc 突触的 LTP。鉴于 Hipp-NAc 增强在介导与奖赏相关的行为中的联系，乙醇对这些突触的影响可能是驱动酒精使用所观察到的适应性不良奖赏行为的关键机制。

章节片段

材料和工具

雄性和雌性 C57BL/6J 小鼠（8-10 周龄）群养（每笼 2-5 只），在 12:12 光暗周期下，自由进食饮水。我们未追踪雌性小鼠的动情周期。所有实验均按照马里兰大学巴尔的摩县分校（UMBC）机构动物照顾和使用委员会制定的规定进行。

离体切片急性乙醇应用阻止 Hipp-NAc LTP

为了确定乙醇是否急性影响 Hipp-NAc 突触的可塑性，我们在有无 50mM 乙醇存在的情况下记录高频刺激（HFS）诱导的 LTP（图 1a）。选择此浓度是因为它可靠地干扰 NMDA 受体（NMDAR）和电压门控钙通道（VGCC）功能（Lovinger 等，1990, Hendricson 等，2003），我们之前证明这在雄性和雌性中分别是 Hipp-NAc LTP 所必需的（Copenhaver 和 LeGates, 2024）。我们发现，在没有乙醇的情况下，HFS 诱导了……处的 LTP

讨论

急性酒精中毒和慢性酒精消耗对认知加工、动机和情绪状态有广泛影响。海马 - 伏隔核（Hipp-NAc）连接强度的双向调节在调节与奖赏相关的学习和情绪方面发挥着核心作用，并涉及物质使用和抑郁（Davidow 等，2016, LeGates, 2018, Sjulson 等，2018, Trouche, 2019, Heller, 2020, Huntley, 2020, Griffin 等，2023）。我们之前证明了……的 LTP

CRediT 作者贡献声明

Ashley E. Copenhaver：写作 – 审阅与编辑，数据管理。Sarah A. Snider：写作 – 审阅与编辑，调查。Jalane R. Campbell：写作 – 审阅与编辑，方法论。Tara A. LeGates：写作 – 审阅与编辑，写作 – 原稿，监督，项目管理，方法论，形式分析，数据管理，概念化。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系，这些关系可能会影响本文报告的工作。

致谢

我们要感谢 Zhao Hui 博士和 Kaela Befano 的协助，以及 Brian Mathur 博士的技术支持、使用他的 Analox 设备以及对手稿的深思熟虑的评论。本研究由 NSF IOS2402645, T32GM144876-02, UMBC 的 Meyerhoff 项目以及 UMBC 的启动资金支持。

Ashley E. Copenhaver|Sarah A. Snider|Jalane R. Campbell|Tara A. LeGates