《Acta Psychologica》：Registered Report Stage I: Effects of continuous overnight pink noise on sleep quality in ICU patients: An assessor-blind randomized controlled trial
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专业摘要翻译：
背景：睡眠障碍在重症监护病房（ICU）患者中十分常见。连续粉红噪声可能降低环境声音的感知对比度，但其对ICU患者睡眠质量的影响仍不确定。
目的：本阶段1注册报告提出一项随机对照试验，旨在评估连续整夜粉红噪声能否改善ICU患者自我报告的睡眠质量。
专业摘要翻译：
背景：睡眠障碍在重症监护病房（ICU）患者中十分常见。连续粉红噪声可能降低环境声音的感知对比度，但其对ICU患者睡眠质量的影响仍不确定。
目的：本阶段1注册报告提出一项随机对照试验，旨在评估连续整夜粉红噪声能否改善ICU患者自我报告的睡眠质量。
方法：本单中心、评估者盲法、平行组试验将56名成年ICU患者按1：1比例随机分配至连续整夜粉红噪声组或常规护理组。粉红噪声通过床旁定向扬声器以标称校准水平45 dB(A)从21：00至次日06：00持续播放，最长持续7个ICU夜晚，并遵循预设的安全与终止标准。主要结局指标为Richards-Campbell睡眠问卷（RCSQ）总分，在每个可评估的早晨进行评定。次要结局指标为状态焦虑和疼痛。在两个预设的30分钟夜间测量窗口内测得的心率变异性（HRV）以及镇静剂和镇痛剂暴露量作为探索性结局指标。
计划分析：研究人员将根据随机化分组对参与者进行分析。采用线性混合效应模型估计在参与者存活且仍处于ICU期间的Nights 1–7内，两组间RCSQ评分的校正后差异。夜间作为分类变量，基线APACHE II评分作为预设协变量纳入模型。次要检验采用Holm校正。针对缺失数据的特定原因处理及敏感性分析均进行了预设。
预期贡献：本试验将评估一种标准化的声学干预措施对ICU睡眠障碍的效果，探索性生理学发现将在所设定的测量窗口范围内进行解释。
论文解读文章
一、研究背景与问题
睡眠是危重症患者免疫修复、神经可塑性维持及器官功能恢复的基本生理前提。然而，重症监护病房（ICU）环境系统性地阻碍了恢复性睡眠。流行病学证据一致表明，超过50%的ICU患者存在具有临床意义的睡眠障碍。多导睡眠图和体动记录研究进一步显示，ICU患者的睡眠通常以严重睡眠碎片化、慢波睡眠（N3期睡眠）减少、快速眼动（REM）睡眠缺失以及昼夜节律紊乱为特征。这表明ICU患者的睡眠障碍并非传统意义上的单纯主观失眠，而是与急性疾病、侵入性治疗、频繁护理操作及环境暴露相关的复杂睡眠问题。
ICU住院期间，睡眠不足和睡眠碎片化与免疫功能受损、疼痛敏感性增加以及机械通气脱机困难相关。睡眠障碍还与ICU获得性谵妄密切相关，并与死亡风险增加、住院时间延长及长期认知损害相关联。出院后的中期随访中，存在持续性睡眠障碍的ICU幸存者表现出较差的认知表现、较高的抑郁和焦虑发生率以及显著降低的健康相关生活质量。因此，ICU中的睡眠问题不应仅被视为舒适管理问题，而应被视为值得在危重症恢复期间进行系统评估和干预的重要临床问题。
镇静剂和镇痛剂在ICU中仍有明确的临床适应证，但药物镇静并不等同于生理性睡眠恢复。苯二氮?类药物、丙泊酚及相关镇静药物可能改变睡眠结构并抑制恢复性睡眠阶段。因此，在保留药物治疗必要性的同时，开发低风险、可持续且临床可行的非药物睡眠干预策略具有重要意义。2018年及2025年更新的临床实践指南均强调了在ICU管理中非药物睡眠干预的临床价值。
在可改变的环境因素中，噪声暴露是最常被报告且临床可操作的因素之一。ICU夜间声级可大幅超过推荐水平。一项观察性研究报告平均环境噪声水平为52.85 dB(A)，最高记录达98.3 dB(A)。ICU噪声的干扰效应不仅归因于平均声压级升高，还归因于不可预测的突发声音事件，如监护仪报警、输液泵报警、推车移动声、对讲机通信及邻床护理操作。这些突发声音事件可能增加睡眠期间的唤醒反应，从而降低睡眠连续性并增加睡眠碎片化。
连续背景声可能降低某些突发环境声音事件与先前声学背景之间的感知对比度，从而可能减弱其显著性及相关唤醒反应。本研究中45 dB(A)粉红噪声干预并非旨在或预期在物理上掩蔽高强度ICU报警或其他大幅超过干预水平的瞬时峰值声音。其拟议机制是部分声学背景稳定效应，即连续宽带信号可能降低夜间安静时段内较低强度或中等显著性环境波动的相对对比度。
粉红噪声是一种宽带声学信号，其功率谱密度与频率成反比，遵循1/f分布。与白噪声相比，粉红噪声含有更丰富的低频能量和逐渐衰减的高频能量，因此通常被感知为更柔和、更自然的背景声。既往模拟ICU噪声环境的研究表明，连续背景声可减少噪声诱导的唤醒反应。然而，现有临床证据仍不充分。既往相关研究主要涉及白噪声声学掩蔽实验、非ICU环境中的粉红噪声研究，或将粉红噪声作为多组分环境干预的一部分。这些研究尚不能充分回答一个关键问题：标准化连续粉红噪声作为独立干预成分，能否在真实ICU环境中改善睡眠质量。
既往ICU声学干预研究还受到声学参数报告不足、干预材料标准化有限、样本量论证报告不充分以及对照组控制不够严格等局限。为提高研究设计的透明度和可检验性，本研究采用注册报告框架，在数据收集和分析前预设研究方案、样本量论证、声学参数、主要和次要结局指标及统计分析计划。
二、研究设计与主要结论
本研究提出一项单中心、评估者盲法、两臂平行随机对照试验，在中国河北省秦皇岛市第一医院综合ICU开展。试验方案遵循SPIRIT 2013声明及非药物干预随机试验的CONSORT扩展规范。研究已在中国临床试验注册中心前瞻性注册（注册号：ChiCTR2500097216），并获得医院伦理委员会批准（批准号：2024B004–02）。
合格参与者将以1：1比例通过计算机生成的随机序列分配至两组：粉红噪声干预组和常规护理对照组。干预组参与者每晚21：00至次日06：00通过床旁定向扬声器接受标准化粉红噪声，持续7个连续夜晚或直至ICU出院或死亡（以先发生者为准）。对照组接受现有常规ICU护理，不增加额外声学干预。
纳入标准包括：年龄≥18岁；筛选时预计剩余ICU住院时间至少48小时；入组时Richmond躁动-镇静量表（RASS）评分为?2至+1且能够理解并回应研究指令；通过预设床旁听力筛查；参与者或其法定代理人签署书面知情同意。排除标准包括：严重双侧感音神经性听力损失或急性外耳道感染；已确诊的器质性认知损害或当前谵妄（CAM-ICU阳性）；ICU入院前正式诊断的原发性睡眠障碍；癫痫或惊厥病史；预期生存时间少于72小时的终末期疾病；妊娠；同时参与以睡眠为主要研究结局的其他干预性临床试验；既往住院期间曾参与本研究；明确不能耐受连续背景声。
随机分配序列由不参与招募、干预实施或结局评估的独立数据管理员使用R软件randomizeR包生成。采用区组长度随机变化的置换区组随机化（区组大小4和6），以维持两组间近似平衡并降低分配可预测性。不使用分层因素。APACHE II评分在基线记录并作为预设连续协变量纳入主要统计分析。分配隐藏通过中央随机化系统实施。由于连续粉红噪声暴露具有可感知性，对参与者和干预人员设盲在操作上不可行。研究考虑过假干预或替代声学对照但未采用，因为任何可听见的背景声都可能改变ICU声学环境并潜在影响睡眠，从而构成主动声学对照而非惰性安慰剂。因此本研究采用评估者盲法设计。所有RCSQ收集和CAM-ICU评估由不参与干预实施的独立评估护士执行。评估护士使用标准化中性指令，并被明确告知不得询问参与者、家属或干预人员关于治疗分配的信息。数据录入和统计分析使用编码组标签，组代码密钥由独立数据管理员单独保管直至预设主要分析完成。为评估评估者盲法完整性，结局评估者将在研究结束时对20%随机样本参与者猜测组别分配，并报告Bang盲法指数。
干预材料为具有1/f功率谱密度分布的标准化数字粉红噪声信号，44.1-kHz、16-bit PCM格式，经响度归一化处理。信号通过放置于参与者头部附近标准化位置的床旁定向扬声器播放。试验启动前，在标准化低噪声条件下使用校准声级计对扬声器和数字粉红噪声文件进行校准，使标称粉红噪声输出在预设参考耳位水平对应45 dB(A)。数字干预文件在试验启动前通过功率谱密度分析验证，确认其频谱功率在可用频率范围内近似按1/f递减。干预每晚21：00至次日06：00实施，计划最多7晚。若在第7晚前发生ICU出院、转出ICU、死亡、撤回干预同意或出现任何预设永久终止标准，则停止指定干预。试验启动前，预期45 dB(A)播放配置将在ICU环境中进行结构化床旁安全检查，确认代表性床旁监护仪报警、输液泵报警、口头呼叫及常规工作人员沟通在临床相关床旁位置仍清晰可感知。
研究期间所有常规临床报警和监测系统保持完全激活，临床护理始终优先于研究干预实施。出现以下任一情况时立即暂停播放：参与者要求停止声音；床旁工作人员观察到与声音合理相关的新发或明显加重的躁动或痛苦；临床团队任何成员认为播放干扰报警识别、言语沟通、患者互动或所需临床操作；或急性临床状态变化需要不间断床旁评估或处理。永久终止指定干预的情况包括参与者撤回干预同意、明确要求永久终止，或治疗临床团队确定继续播放不再临床适当。干预依从性通过实际夜间播放时长、完成干预夜晚数和实际可行干预夜晚数评估。每晚有效播放时长达到预设干预时长80%以上定义为该晚干预完成。符合方案分析将纳入完成至少80%实际可行干预夜晚且无重大方案偏离的参与者。
对照组参与者接受常规ICU护理，包括生命体征监测、疼痛和镇静管理、早期活动及家属探视，不增加任何与研究相关的声学干预。研究期间，两组均不会主动提供耳塞、眼罩、白噪声、音乐播放或任何其他旨在改善睡眠的额外声学干预。如参与者因临床需要或个人原因使用此类措施，将予以记录并在敏感性分析中处理。
主要结局指标为患者报告的RCSQ总分，在随机化后第1–7晚的每个可评估早晨测量。主要汇总指标为模型估计的第1–7晚平均RCSQ总分。主要治疗效果为粉红噪声干预组与常规护理对照组之间的相应校正后均数差。采用经验证的中文版Richards-Campbell睡眠问卷（RCSQ-C）进行评估，该问卷已在中国ICU患者中显示出满意的信度和效度。问卷评估感知睡眠的五个组成部分：睡眠深度、入睡潜伏期、觉醒次数、醒后重新入睡能力及总体睡眠质量。每个条目在100-mm视觉模拟标尺上完成，分数越高代表感知睡眠越好。RCSQ总分计算为五个条目的均值，范围0至100。RCSQ在每日06:00至07:00由盲法评估护士使用标准化中性指令收集。每次评估前确认参与者RASS评分为?2至+1。若某日早晨RASS评分超出此范围，则该早晨的RCSQ评估记录为缺失。
探索性生理学结局指标为心率变异性（HRV）指标。HRV指标从ICU ECG采集设备在预设基线和夜间测量窗口内获得的ECG记录中提取。HRV指标包括时域指标SDNN、RMSSD和pNN50，以及频域指标HF-HRV（0.15–0.40 Hz）、LF-HRV（0.04–0.15 Hz）和LF/HF比值。每夜从两个时间窗口提取30分钟数据段：22:00–22:30和02:00–02:30。两组在同一时间窗口收集数据。这两个窗口旨在提供夜间较早和较晚时期的标准化采样，同时限制时变临床操作和信号伪影的影响。由于未使用多导睡眠图或脑电图同时测量睡眠分期，HRV观测结果也不被解释为睡眠分期特异性自主神经测量。对于每个预设HRV窗口，同时记录床旁监护仪、呼吸机记录和护理文档中的平均呼吸频率和呼吸支持状态。呼吸支持状态分为有创机械通气、无创通气、经鼻高流量氧疗、常规氧疗/无辅助呼吸支持。由于预设HF频带0.15–0.40 Hz大致对应每分钟9–24次呼吸频率，平均呼吸频率超出此范围的HRV窗口将被标记。预设HRV分析保留这些观测值但校正同时呼吸频率和呼吸支持状态。排除呼吸频率超出常规HF频带窗口的敏感性分析将检验HF-HRV结果的稳健性。
次要临床结局指标包括状态焦虑和疼痛。状态焦虑在基线入组时（T0）和第7天（T1）使用STAI-S评估。疼痛每日使用数字评定量表（NRS；0–10）评估。
探索性临床结局指标为镇静剂和镇痛剂暴露量。每个24小时研究日内施用的所有镇静和镇痛药物按通用名、剂量、给药途径、给药模式（持续输注或推注）和给药时间记录。由于ICU实践中预期使用的药物包括药理学异质性药物类别，且没有单一临床有效转换适用于所有相关镇静和镇痛药物，每种药物按通用名、途径、给药模式和原始剂量单位分别汇总。不同阿片类药物、苯二氮?类药物、丙泊酚、右美托咪定及其他镇静或镇痛药物的剂量不合并为单一跨药物等效剂量指标。
其他探索性结局包括ICU住院时间；每日08:00和20:00使用CAM-ICU评估的谵妄发生率；28天全因死亡率；第1、4和7天使用NRS（0–10）评估的患者舒适度；以及使用校准声级计获得的预设ICU声学测量。声学测量在两组首个可用的研究夜晚于两个预设窗口22:00–22:30和02:00–02:30进行。测量包括A加权等效连续声级（LAeq）和最大A加权声级（LAmax）。声级计放置于参与者耳部高度、头部附近不干扰临床护理的标准化位置。每个测量窗口内LAmax与LAeq之差作为峰-背景声学对比度的操作性测量进行汇总。
三、关键技术方法
本研究采用的主要关键技术方法包括：评估者盲法随机对照试验设计，使用计算机生成随机序列和置换区组随机化实现分配隐藏；标准化数字粉红噪声干预，通过功率谱密度分析验证1/f频谱特性，并使用校准声级计在预设参考耳位水平标定45 dB(A)输出；Richards-Campbell睡眠问卷（RCSQ）中文版用于每日主观睡眠质量评估；心率变异性（HRV）分析采用Pan-Tompkins算法进行R峰检测、异常RR间期识别与三次样条插值校正、4 Hz重采样、平滑先验去趋势（λ=500）及Welch法功率谱密度估计；预设样本量计算基于最小目标效应量（Cohen's d=0.70）和外部ICU研究标准差，使用Zstats工具完成。
四、研究结果
样本量计算：由于缺乏连续整夜粉红噪声作为ICU患者独立干预的直接适用效应量估计，样本量计算基于预设最小目标效应量而非既往异质性声学干预研究的预期效应。Cohen's d=0.70被预设为研究设计检测的最小标准化效应。基于外部ICU研究报告的RCSQ总分标准差26.7分，d=0.70对应约18.69分的组间差异。该值被视为样本量规划的临床相关设计差异，而非已确立的最小临床重要差异。由于主要对比包含重复夜间RCSQ测量，单次评估标准差在复合对称相关假设下转换为参与者水平均值的估计标准差。假设每名参与者平均3次可用夜间评估且参与者内相关性为0.50，参与者水平均值标准差计算为26.7×√[(1+(3?1)×0.50)/3]≈21.80分。将以下参数输入Zstats：双侧α=0.05，β=0.20（对应80%功效），1：1分配比，标准差21.80分，目标组间差异18.69分。计算表明每组需要22名提供主要结局信息的参与者。为容纳约20%随机化参与者无可用随机化后RCSQ评估的情况，入组目标膨胀为每组27.50人，即每组28人，共56人。
HRV信号采集与处理：ECG记录在预设基线和夜间测量窗口内获取。MATLAB R2023a用于离线信号处理。处理流程包括Pan-Tompkins算法R峰检测、RR间期提取、异位搏动或异常RR间期识别（定义为偏离局部均值超过20%）及三次样条插值校正。异常搏动比例超过5%的分析段将被排除。心房颤动、起搏心律、频繁室性早搏或其他明显影响窦性RR间期解读的情况将被单独标记并从预设HRV分析中排除。RR间期序列以4 Hz重采样，使用平滑先验去趋势（λ=500），并使用Welch法进行功率谱密度估计（256点FFT、50%重叠、Hanning窗）。HF-HRV经自然对数变换后进入统计分析。10%随机样本记录由第二名分析员手动检查，使用组内相关系数（ICC）评估处理结果可靠性。两组基线HRV均从首个研究夜晚21:00前获得的ECG记录中提取。预设主要基线窗口为20:30–21:00。若该段因伪影、心律失常、临床操作或记录不完整而不符合预设信号质量标准，则依次考虑20:00–20:30和19:30–20:00作为替代窗口。首个符合所有信号质量标准的预设序列段将用作基线HRV段。首个研究夜晚21:00或之后记录的ECG数据不用于推导任一组基线HRV。
五、讨论与结论
本研究采用注册报告框架，预设了研究方案、样本量论证、声学参数、主要和次要结局指标及统计分析计划，以改善研究设计的透明度和可检验性。研究使用标准化连续整夜粉红噪声作为独立声学干预，通过床旁定向扬声器以45 dB(A)标称水平播放，与常规护理进行比较。主要结局为随机化后第1–7晚的RCSQ总分，主要治疗效果定义为模型估计的两组间7晚干预期间平均差异。探索性生理学分析将检验干预组和对照组在HRV指标（包括HF-HRV和LF/HF比值）上的差异，这些结果仅被解释为预设测量窗口内的心脏自主神经调节，不代表整夜自主神经功能或睡眠特异性自主神经活动。LF/HF比值不被解释为交感迷走平衡的直接测量或交感活动、副交感活动或生理唤醒的独立指标。次要假设为粉红噪声干预组较常规护理对照组表现出更低的状态焦虑和疼痛评分。镇静剂和镇痛剂暴露量作为预设探索性临床结局进行分析。ICU住院时间、谵妄发生率和28天全因死亡率作为探索性结局分析。由于本研究样本量未独立针对这些临床结局提供功效，结果仅用于为后续确证性研究提供信息。
研究结论：本研究将评估标准化声学干预对ICU睡眠障碍的效果，探索性生理学发现将在所设定的测量窗口范围内进行解释。主要假设为，与常规护理相比，连续整夜粉红噪声将导致随机化后第1–7晚平均RCSQ总分更高。研究预期为ICU睡眠障碍提供标准化声学干预的高质量证据，并通过对声学参数、干预材料和统计分析的严格预设，提高研究结果的可重复性和临床转化价值。
