心血管健康与生物学衰老对慢性呼吸道疾病风险的交互作用及表观遗传机制研究

《Clinical Epigenetics》：Dissecting the associations of cardiovascular health, biological aging, and blood DNA methylation signatures with chronic respiratory disease risk

摘要

背景

心血管健康（CVH）、生物学衰老以及潜在表观遗传机制与慢性呼吸道疾病（CRDs）之间的相互作用尚不明确。

方法

我们开展了一项大规模前瞻性队列研究，纳入英国生物样本库中181,955名参与者。心血管健康（CVH）通过"生命八大要素"（LE8）评分进行评估，生物学衰老通过表型年龄加速（PhenoAgeAccel）进行评价。采用Cox比例风险模型分析LE8评分和PhenoAgeAccel与慢性呼吸道疾病（CRDs）总体风险及各亚型风险（包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘和特发性肺纤维化（IPF））的关联。进一步检验了CVH与生物学衰老的联合效应及交互作用。进行了表观遗传孟德尔随机化（MR）分析和共定位分析，以筛选与COPD、哮喘和IPF相关的衰老相关及LE8相关DNA甲基化（DNAm）CpG位点。最后，进行了整合DNAm、基因表达和CRD风险的三阶段MR分析，以探索潜在的调控通路。

结果

PhenoAgeAccel越高，CRDs总体风险及各亚型风险越高，而LE8评分越高，疾病风险越低。联合分析显示，心血管健康状况良好且生物学年龄较轻的参与者CRDs总体风险及各亚型风险最低。加性交互作用分析表明，低CVH与生物学年龄较大同时存在时，会额外增加CRDs总体风险、COPD及IPF的风险。表观遗传MR和共定位分析进一步筛选出287个衰老相关和42个LE8相关的DNAm CpG位点与COPD、哮喘和IPF相关。三阶段MR分析提示，14个CpG位点可能通过改变8个映射基因的表达来影响CRD风险。

结论

这些发现突出了心血管健康、生物学衰老以及潜在表观遗传机制在CRDs及其亚型发病中的潜在相互作用。