基于结构筛选发现新型 MAPKAPK2 抑制剂化合物 77501 及其抗胰腺癌活性

《Journal of Translational Medicine》：Structure-based identification and biological evaluation of a novel MAPKAPK2 inhibitor for pancreatic cancer

　　

摘要

背景

胰腺癌仍然是一种致命的恶性肿瘤，目前有效的治疗选择非常有限。MAPKAPK2 是 p38 信号通路的下游效应因子，成为干扰肿瘤存活途径的潜在靶点。基于结构的计算筛选已成为探索大规模化学空间和优先选择可行候选化合物的重要策略。因此，我们结合计算方法和实验方法，发现了具有结构新颖性的 MAPKAPK2 抑制剂，以用于胰腺癌药物的研发。

方法

通过基于结构的虚拟筛选方法来鉴定新型的 MAPKAPK2 抑制剂。这些化合物经过激酶活性测试、选择性分析及结构相似性分析。细胞实验主要在 BxPc-3 和 Mia PaCa-2 细胞中进行，同时也在 Panc-1、AsPc-1 以及良性细胞 HPDE6c7 中进行了细胞活力和生长情况的评估。

结果

通过药物相似性筛选、对接分析和铰链结合筛选，从大约 280,000 种化合物中筛选出了可供实验验证的候选化合物。从初始候选化合物 77502 开始进行类衍生物扩展，最终得到了活性更强的化合物 77501，其 IC50 值为 243.1 nM。重要的是，化合物 77501 对 MAPKAPK2 的选择性显著高于其他 MAPKAPK 家族成员，并且在代表性激酶 panels 中也表现出高选择性，同时其在结构上与已知的 MAPKAPK2 抑制剂有所不同。从功能上看，77501 能抑制胰腺癌细胞的生长和迁移，诱导细胞进入 G2/M 期停滞并引发细胞凋亡，同时降低 MAPKAPK2 下游底物 HSP27 和 E2F1 的磷酸化水平。RNA 测序结果显示有 585 个基因的表达发生了变化，这表明 MAPKAPK2 的抑制作用与 p53 信号通路、内质网应激、细胞凋亡激活以及增殖程序的抑制有关。

结论

本研究发现了一种结构新颖且对胰腺癌细胞具有抗癌活性的 MAPKAPK2 抑制剂。这些发现支持 MAPKAPK2 作为潜在的治疗靶点，并表明化合物 77501 是开发针对 MAPKAPK2 的药物的有希望的化学起点。