草鱼呼肠孤病毒NS26蛋白通过劫持选择性自噬降解cGAS-STING实现免疫逃逸

《Cell Communication and Signaling》：A double-stranded RNA fish reovirus activates cGAS-STING signaling and evades antiviral immunity through autophagy-mediated degradation

　　# 摘要## 背景双链RNA（dsRNA）呼肠孤病毒主要通过RIG-I样受体（RLRs）信号通路被识别。然而，这些病毒是否也能激活环状GMP-AMP合酶-干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）通路——即一种核心的DNA感知系统——目前仍知之甚少。草鱼呼肠孤病毒（GCRV）是锥尾呼肠孤病毒科（*Spinareoviridae*）中一种高毒力的水呼肠孤病毒，是草鱼出血性疾病的病原体，而草鱼是中国具有重要经济价值的鱼类。GCRV是研究dsRNA呼肠孤病毒感染过程中宿主-病毒相互作用的理想模型。## 方法以GCRV作为呼肠孤病毒模型，我们系统研究了GCRV与cGAS-STING信号通路之间的相互作用，并探讨了cGAS-STING激活的机制。通过功能分析评估cGAS-STING信号的抗病毒作用以及病毒对抗该反应的免疫逃逸策略。此外，进一步表征了病毒蛋白和宿主选择性自噬因子在免疫逃逸中的作用。## 结果我们证明GCRV感染可激活RLRs和cGAS-STING两条信号通路。GCRV感染诱导线粒体膜去极化及线粒体DNA向胞质释放，该线粒体DNA被cGAS识别并触发cGAS-STING通路的激活。cGAS-STING通路的激活可抑制GCRV复制，而病毒则通过诱导cGAS和STING的降解来对抗这种抗病毒反应。在机制上，GCRV非结构蛋白NS26劫持自噬受体Tollip和Parkin，通过自噬-溶酶体途径促进cGAS和STING的溶酶体降解。在功能上，NS26增强病毒复制并抑制宿主抗病毒反应。## 结论我们的发现揭示了一种此前未被认识到的机制，即dsRNA鱼类呼肠孤病毒通过操纵宿主选择性自噬来拮抗cGAS-STING介导的抗病毒免疫。这些结果扩展了当前对dsRNA鱼类呼肠孤病毒感染过程中cGAS-STING激活机制的理解，并突出了RNA病毒和DNA病毒可能共有的免疫逃逸策略。