《Metabolomics》：Metabolomic biomarkers and metabolic remodelling in genetically characterised hypertrophic cardiomyopathy: a systematic review
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引言
肥厚型心肌病（HCM）是最常见的遗传性心肌病，也是心力衰竭、恶性心律失常和心源性猝死的主要原因。尽管MYBPC3、MYH7、TNNT2和TNNI3等肌节基因（sarcomeric genes）的致病性变异（pathogenic variants）已被认为
引言
肥厚型心肌病（HCM）是最常见的遗传性心肌病，也是心力衰竭、恶性心律失常和心源性猝死的主要原因。尽管MYBPC3、MYH7、TNNT2和TNNI3等肌节基因（sarcomeric genes）的致病性变异（pathogenic variants）已被认为是该病的重要促成因素，但将这些突变与异质性表型联系起来的机制仍知之甚少。越来越多证据提示，HCM本质上与心肌能量学（myocardial energetics）紊乱和代谢重构（metabolic remodelling）相关。
目的
本系统综述旨在综合来自遗传学特征明确HCM队列的代谢组学（metabolomics）证据，具体目标为：（1）刻画HCM中失调的代谢通路；（2）确定是否存在与特定肌节基因变异相关的独特代谢特征；（3）评价所识别代谢物生物标志物（metabolite biomarkers）在HCM管理中的诊断、预后和治疗相关性。通过明确检验当前文献中是否存在基因型特异性代谢组学特征，本综述探讨了与HCM精准医学（precision medicine）策略直接相关的问题。
方法
对PubMed、Scopus和Web of Science进行系统检索，确定14项符合条件的研究，共纳入1511名参与者。
结果
多数研究采用基于液相色谱-质谱联用（LCMS）的代谢组学方法，使用血浆或心肌组织样本。跨研究观察到，脂肪酸氧化（fatty acid oxidation）、支链氨基酸（BCAA）代谢、酮体利用、三羧酸（TCA）循环中间产物和脂质代谢相关通路反复出现代谢改变。循环酰基肉碱（acyl carnitines）、氨基酸和类花生酸（eicosanoid）代谢物是报告最多的与疾病存在或严重程度相关的生物标志物。心肌组织分析显示线粒体能量学受损、高能磷酸盐代谢物减少以及向替代代谢底物的转换。
结论
跨研究未识别出明确的基因型特异性代谢特征；代谢重构模式反映表型严重程度，而非致病变异。尽管代谢组学在改善疾病刻画和生物标志物发现方面显示出潜力，但在临床转化前仍需进一步开展纵向和外部验证研究。
1 Introduction
HCM是最常见遗传性心肌病，特征为无法解释的左心室肥厚（LVH），临床表型异质，可表现无症状至心力衰竭、室性心律失常和心源性猝死（SCD）。约60%病例可发现遗传变异，常见肌节基因MYBPC3、MYH7、TNNT2和TNNI3，少数涉及SCN5A、DSP等。肌节变异可破坏肌球蛋白能量保守状态，损害舒张并促进高收缩，降低心肌细胞收缩效率并增加ATP消耗。携带者在明显肥厚前即可出现心肌磷酸肌酸（PCr）/ATP比值降低，提示能量缺乏先于结构重构。正常成人心脏ATP主要来自线粒体氧化磷酸化和脂肪酸氧化；HCM中能量需求增加和氧化能力受损促使底物向糖酵解、酮体和氨基酸相关通路转移。心肌组织可见高能磷酸盐代谢物减少、酰基肉碱（acyl carnitines）下降、三羧酸（TCA）循环代谢物改变、线粒体结构异常及NAD(H)相关呼吸能力降低。现有诊断依赖心电图、超声、心脏磁共振和钠尿肽等，多在结构或功能异常较晚时发现，因此需要早期预测和分层生物标志物。代谢组学通过分析血浆、血清或心肌组织中小分子代谢物，可整合细胞代谢活动。既往叙述性综述未系统综合遗传学特征明确队列，故本综述聚焦基因型已知HCM的代谢组学证据。
2 Methodology
2.1 Study inclusion and exclusion criteria
纳入标准为人类HCM研究，须在个体或队列水平进行基因检测并充分报告基因型；英文发表，截至2026年3月9日；采用代谢组学、脂质组学或多组学中的代谢组学；使用LC-MS、GC-MS或NMR等光谱/质谱技术分析人类生物样本；报告诊断生物标志物、风险分层、预后、生存或HCM病理生理相关代谢通路。排除非HCM或无法单独提取HCM数据、非原创研究、Fabry病、线粒体病、淀粉样变或继发性心脏肥厚等拟似病，仅使用
31P-MRS和PET等成像能量技术、动物/体外/细胞实验以及无可用代谢组学发现的研究。
2.2 Search methodology and data extraction
按PRISMA 2020进行，检索PubMed、Scopus和Web of Science，结合MeSH词和自由词。初检985条，去重后413条，经两名作者独立筛题摘，排除不符合范围后剩27条，进一步排除未报告遗传学特征、代谢物通路、生物标志物或转化意义者，最终纳入14项。另通过Google Scholar手工补充1项。交叉核对显示，14项中13项可用通用组学词检索，仅1项需酰基肉碱相关类别词。
2.3 Data synthesis and reporting
采用预设标准化框架提取数据，分两域总结。DOMAIN 1总结一般研究特征和设计，包括作者、年份、地域、设计、人口学、组学平台和生物样本。基因型阳性指携带肌节编码基因或相关非肌节基因的致病/可能致病变异；基因型阴性指全面基因检测未发现此类变异。DOMAIN 2总结代谢物、代谢通路和转化影响，包括诊断区分、风险分层和预后相关代谢物；提取AUROC、敏感性、特异性、风险比和比值比等指标。代谢物鉴定按代谢组学标准倡议（MSI）分级：Level 1为参考标准确认，Level 2为基于HMDB、KEGG等数据库的推定注释。
3 Results
3.1 Study characteristics
14项研究发表于2015至2026年，共1511名参与者，年龄23至71岁，大多包含男女，一项仅男性。常见比较为不同HCM严重程度与健康对照或非携带者，少数比较携带者与非携带者但未按疾病阶段详细分层。临床分类主要用超声或心脏磁共振，参数包括左心室流出道（LVOT）梯度、左心室射血分数（LVEF）、最大壁厚和左心室质量；BNP和NT-proBNP在梗阻性HCM升高。血浆最常用，其次为左心室或室间隔心肌、血清、全血及血浆加心肌。平台以LC-MS为主，另有直接进样高分辨质谱（HR-MS）、气相色谱和DESI-IMS空间代谢组学；多数为非靶向，少数为靶向或多组学。基因型报告异质，MYBPC3最常见，其次MYH7、TNNT2、TNNI3、MYH6、MYL2、MYL3、ACTC1、TPM1，少数涉及CSRP3、MYPN、FLNC、SCN5A、DSP。部分研究涉及室间隔减容治疗或心肌切除。6项未按基因型区分，聚焦临床分期、表型严重度或单一突变。
3.2 Metabolites and metabolic pathways implicated in HCM
跨研究反复观察到心肌能量代谢紊乱。脂肪酸氧化方面，心肌组织长链酰基肉碱减少，高能磷酸盐和乙酰辅酶A耗竭，伴线粒体损伤和柠檬酸合酶活性降低；循环中严重表型者长链酰基肉碱升高。血浆多不饱和脂肪酸（PUFA）、溶血磷脂酰胆碱和甘油磷脂减少；靶向脂质组学显示花生四烯酸、EPA、DHA和12-HETE减少，心肌神经酰胺和鞘磷脂增加。氨基酸代谢方面，支链氨基酸（BCAA）如亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸在血浆和心肌升高，并与肥厚严重度相关；氨基己二酸、3-甲基组氨酸、二甲基甘氨酸、香草乳酸和des-Arg
9-缓激肽也有报告。替代底物方面，心肌β-羟基丁酸升高，乳酸堆积，ATP、ADP和PCr减少；术后β-羟基丁酸及多种脂质、精氨酸相关代谢物下降。中心碳代谢方面，不同家系分别富集糖酵解/糖异生、戊糖和葡萄糖醛酸互变、嘌呤、氨基糖/核苷酸糖或TCA、果糖/甘露糖、甘油磷脂通路；心肌TCA中间产物柠檬酸、苹果酸和琥珀酸减少，戊糖磷酸途径、嘌呤/嘧啶及氧化还原失衡与严重度相关。
3.3 Genotype and metabolic phenotype correlations in HCM
总体代谢谱在临床表型出现后独立于基因型。多项研究未发现基因型阳性与基因型阴性HCM的显著代谢组差异，主成分分析未显示分开聚类，提示代谢重构可能为“最终共同通路”。不同肌节变异如MYH7与MYBPC3呈现几乎相同代谢签名；循环类花生酸在FLNC、MYBPC3、MYH7、TNNI3和TNNT2突变中均较健康对照降低。即使MYBPC3奠基者突变富集人群，代谢特征也更符合疾病表型而非基因型。但代谢物与重构的关联模式存在差异，如嘌呤和嘧啶等合成前体与室间隔肥厚的相关性在基因型阳性和阴性患者中不同。
3.4 Biomarker performance and translational relevance
靶向类花生酸 panel 中12-HETE和EPA区分HCM的AUC为0.884。血清代谢物签名可高精度区分临床前和梗阻性HCM携带者，性能与影像能量参数相当。基于血浆随机森林模型的五种代谢物（8:0-肉碱、次黄嘌呤、肌酸、苯丙氨酸和色氨酸）区分HCM与对照的AUC为0.976，AUPRC为0.991。代谢组学还可将HCM分为不同临床结局亚型，预后较差与嘌呤代谢增加和肉碱减少相关，生存较好与TCA中间产物异柠檬酸和富马酸较高相关。循环酰基肉碱与MYBPC3阳性队列室壁厚度和LVEF相关。外部验证仍有限。
3.5 Emerging metabolic pathways
除核心通路外，还发现类固醇相关代谢物如睾酮葡糖苷酸，嘌呤代谢物如尿酸及嘌呤通路激活，组氨酸相关和蛋白水解相关信号，以及类花生酸脂质介质。这些通路一致性较低，但提示HCM代谢重构可能延伸至内分泌、氧化应激和炎症信号网络。
4 Discussion
4.1 Mechanistic interpretation of metabolic remodelling in HCM
肌节基因突变破坏横桥循环调控，促进高收缩和舒张受损，增加ATP消耗并降低收缩效率；能量失衡在无明显肥厚时已存在。线粒体功能障碍降低氧化磷酸化、NAD(H)相关呼吸能力并出现结构异常，减少ATP生成、增加活性氧（ROS），导致氧化应激和肌丝失调。钙处理异常、冠脉微血管功能障碍和相对心肌缺血进一步限制氧供，形成自我强化循环，并涉及AMPK、mTOR和PPAR相关信号，但其因果作用尚未完全明确。循环长链酰基肉碱积累可能反映不完全脂肪酸氧化和系统溢出；β-羟基丁酸升高提示酮体利用增加，术后下降提示动态可逆；乳酸反映低效糖酵解。BCAA积累可能与线粒体支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH）复合体受损有关，但循环BCAA也受胰岛素敏感性和外周利用影响。新兴发现如睾酮葡糖苷酸、尿酸、组氨酸相关代谢物需谨慎解释。
4.2 Metabolomics and the different causes of left ventricular hypertrophy
HCM管理难点在于区分真正肌节HCM与高血压心脏病、运动员心脏、淀粉样变和Fabry病等LVH病因。本综述不能直接回答该问题，因为所有对照均为健康人或基因型阴性亲属，且排除拟似病和继发性LVH。Fabry病有globotriaosylceramide（Lyso-Gb3）积累，机制不同于肌节HCM，但缺乏头对头比较，诊断特异性未知。
4.3 Implications and emerging translational opportunities
现有诊断依赖结构影像和基因检测，不能捕捉代谢活动；影像在结构重构后识别肥厚，约40%病例无致病变异。代谢组学可反映功能代谢状态。机器学习多代谢物血浆 panel 和12-HETE/EPA panel 有前景。循环酰基肉碱、氨基己二酸、尿酸和3-甲基组氨酸与严重表型相关；聚类分析识别不同代谢亚组和结局。治疗上，代谢紊乱指向心肌能量学，术后代谢物下降提示可逆；调节底物利用药物可能有间接益处，心肌肌球蛋白抑制剂mavacamten减少ATP消耗。但代谢组学目前仍为机制理解和候选标志物工具，缺乏外部验证和增量价值证据，且存在单中心、小样本、同队列推导评估、采样和处理差异等障碍。
4.4 Analytical platform considerations and emerging approaches
LC-MS为主导，常用UPLC/UHPLC与高分辨质谱如Orbitrap或QTOF，靶向分析用三重四极杆；GC和二维GC适用于特定应用但常需衍生化。直接进样HR-MS高通量但缺乏色谱分离，难区分异构或同量异位代谢物。DESI-IMS空间代谢组学可定位代谢物，但多为半定量且动态范围较窄。尚无研究采用离子迁移谱。平台差异和参考库差异影响代谢物鉴定和跨研究一致性。
4.5 Critical appraisal of study designs
纳入研究总体质量中等，多为小样本病例对照，存在选择偏倚，横断面设计限制时间关系评估。研究异质性涉及队列组成、基因型报告、样本类型、平台、样本处理、禁食状态和统计建模。部分混合基因型阳性和阴性未分层；某些携带者无临床HCM。糖尿病、肾功能、BMI和用药等混杂报告或调整不一致，人群多来自芬兰、中国、荷兰和北美，种族代表性有限。多数代谢物为MSI Level 2，存在错误分类和选择性报告风险；部分直接进样HR-MS研究未说明平台，影响可重复性。循环与心肌样本应视为互补。
4.6 Future directions
代谢组学目前应视为假设生成工具，而非临床确立的诊断或预后手段。需建立前瞻性纵向遗传确诊队列，从肥厚前阶段系列随访，整合代谢、遗传、影像和临床信息，识别预测疾病进展的代谢物。家族筛查中可结合系列血浆和尿液采样。未来研究应采用MSI Level 1代谢物鉴定并标准化流程。
5 Conclusions
HCM特征更非基因型特异性，而是共同代谢重构反映心肌能量缺乏。反复发现包括脂肪酸氧化受损、BCAA积累、酮体和糖酵解依赖增加、中心碳代谢紊乱及嘌呤通路参与。这些改变与表型严重度比与肌节变异更一致，提示共同下游生物能量状态。生物标志物开发中，反映能量损害的代谢物 panel 可能比基因特异性签名更有临床效用；治疗上心肌能量学是潜在核心靶点。但方法异质和Level 2鉴定使结论仍属初步，未来需纵向、基因型定义队列验证。
6 Study limitations
本综述自身限制包括：仅纳入遗传学特征队列，窄化证据且不能推广至未分化或未基因型LVH；排除继发拟似病，无法确定对HCM与其他肥厚病因的诊断特异性，只能评价相对健康或非携带者的关联；仅限英文，存在语言偏倚；研究异质无法定量meta分析，仅作叙事综合，纳入研究少，结论强度有限。因此，所描述的收敛代谢签名应视为假设生成框架，需更大规模、前瞻设计、基因型定义、标准化方案和独立外部验证确认。
