《Apoptosis》：The ferroptosis–cuproptosis crosstalk in hematological malignancies: multi-omics insights into gene-regulated cell death and emerging therapeutic opportunities
编辑推荐：
调节性细胞死亡（regulated cell death, RCD）领域的不断拓展已揭示出一张复杂且相互交织的通路网络，其范围不仅局限于凋亡（apoptosis），还包括铁死亡（ferroptosis）、铜死亡（cuproptosis）、坏死性凋亡（necro
调节性细胞死亡（regulated cell death, RCD）领域的不断拓展已揭示出一张复杂且相互交织的通路网络，其范围不仅局限于凋亡（apoptosis），还包括铁死亡（ferroptosis）、铜死亡（cuproptosis）、坏死性凋亡（necroptosis）及其他非经典机制，尤其在血液系统恶性肿瘤（hematological malignancies, HMs）中表现突出。其中，铁死亡与铜死亡作为基于代谢的死亡形式，分别受铁依赖和铜依赖过程的调控。本综述提出了“铁死亡-铜死亡轴”这一概念，即一个涵盖脂质过氧化、线粒体功能障碍和蛋白质毒性应激（proteotoxic stress）以控制细胞命运决策的金属-氧化还原网络。研究人员强调，血液肿瘤可利用金属离子通量、氧化还原稳态和代谢可塑性来绕过凋亡，但对其他RCD通路敏感。本工作基于基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学和金属组学等多组学方法，阐述了整合建模如何揭示RCD易感性图谱并发现情境特异性治疗靶点。单细胞和空间分析进一步证明了肿瘤内异质性以及治疗压力下死亡通路之间的转换。针对该轴正在开发的新型治疗选择包括铁死亡诱导剂、铜离子载体（copper ionophores）以及具备递送治疗药物和调控通路能力的复合纳米医学系统。本综述还涵盖了转化过程中的挑战，如生物标志物标准化缺失、临床试验设计和患者动态分层等。最后，研究人员提出了一种结合人工智能、合成生物学和类器官系统的展望体系，以实现精准细胞死亡工程。综上所述，本文献将铁死亡-铜死亡轴确立为血液肿瘤未来治疗前景中的一项新变革。
论文主体内容总结
铁死亡核心机制（Ferroptosis core machinery）
铁死亡核心机制以阈值依赖方式协调铁处理、脂质重塑和抗氧化防御，而非简单线性通路。转铁蛋白-转铁蛋白受体（TFRC）系统与通过铁蛋白重链（FTH1）及核受体辅激活因子4（NCOA4）依赖性铁蛋白自噬介导的铁蛋白周转相偶联，可增加不稳定铁池并影响脂质过氧化易感性。脂质重塑受酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3）轴高度调控，该轴富集易氧化的多不饱和脂肪酰磷脂。抗氧化系统提供多层保护：胱氨酸/谷氨酸反向转运体系统Xc?（SLC7A11）和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是主要组分，铁死亡抑制蛋白1（FSP1）作为NAD(P)H依赖性血浆膜相关辅酶Q10（CoQ10）还原酶，可独立于GPX4抑制脂质过氧化，二者构成互补而非冗余的抗氧化防御。
铜死亡核心通路（Cuproptosis core pathways）
铜死亡是一种基于线粒体的蛋白质毒性细胞死亡，其特征依赖于细胞内铜通量和脂酰化三羧酸（TCA）循环装置的维持。铜转运由溶质载体家族31成员1（SLC31A1/CTR1）及铜转运ATP酶ATP7A和ATP7B协同调控，形成亚细胞铜池。铜死亡执行的核心特征是对脂酰化TCA循环蛋白的特殊依赖，尤其是二氢硫辛酰胺S-乙酰转移酶（DLAT），铜通过共价脂酸加成使其寡聚化。脂酸合成酶（LIAS）和LIPT1作为上游许可因子控制线粒体基质中脂酰化底物的密度和定位。铜结合导致脂酰化蛋白异常交联，形成高分子量聚集体，抑制酶活性并引发蛋白质毒性应激级联反应，且无法被经典线粒体质量控制机制有效处理，构成不可逆的线粒体崩溃。铜死亡聚集体可能以类朊病毒方式在线粒体基质内传播，形成代谢崩溃的正反馈循环，此概念仍属新兴假说。
铁死亡-铜死亡轴：统一概念（Ferroptosis–cuproptosis axis: a unified concept）
该轴被界定为铁依赖性脂质过氧化与铜依赖性线粒体蛋白质毒性应激之间通过共享代谢和氧化还原调控网络进行功能交互的系统级概念框架，而非经验性分子信号通路。该框架提出三个可实验检验的预测：第一，显著改变线粒体呼吸或TCA循环活性的扰动可能同时改变对两种死亡程序的敏感性；第二，谷胱甘肽代谢、NADPH产生和ROS缓冲的变化可能通过共享氧化还原约束同时修饰两条通路；第三，铁和铜稳态的同时扰动可能产生取决于谱系、代谢状态和治疗顺序的加性、协同或拮抗效应。铁死亡和铜死亡共享关键代谢瓶颈节点，包括线粒体氧化还原载体（NADH/FADH2池）、脂酸供应、谷胱甘肽循环和辅酶Q产生，构成将两条通路纳入统一决策系统的代谢汇聚层。动态转换概念提出，癌细胞可在治疗压力下于铁死亡和铜死亡易感性之间切换，这种金属开关回路构成对单一疗法耐药的适应性机制。
血液系统恶性肿瘤中的基因调控细胞死亡网络（Gene-regulated cell death networks in haematological malignancies）
铁死亡-铜死亡轴与凋亡、坏死性凋亡、焦亡和自噬依赖性死亡广泛交互。线粒体完整性和外膜透化可作为交叉点，铁死亡脂质过氧化和铜死亡蛋白质毒性应激可间接调节凋亡启动。坏死性凋亡中，铁死亡产生的脂质过氧化产物可能直接促进MLKL诱导的膜孔形成易感性。焦亡方面，铁死亡和铜死亡应激可通过释放损伤相关分子模式（DAMPs）、氧化脂质和线粒体DNA作为炎性小体组装的上游刺激物。转录和表观遗传调控方面，p53、NRF2和HIF-1构成相互依存的应激反应转录因子三轴调控系统，协调氧化还原稳态、代谢通量和金属稳态。肿瘤微环境（TME）中，骨髓龛的缺氧通过HIF依赖性信号抑制线粒体呼吸，降低铜死亡易感性并差异性调控铁死亡脂质代谢；基质细胞提供半胱氨酸、脂质和金属螯合因子缓冲氧化和金属诱导应激；免疫细胞通过细胞因子信号和吞噬作用重新定义细胞内金属池。
铁死亡-铜死亡轴的多组学解析（Multi-omics dissection of the ferroptosis–cuproptosis axis）
基因组学和CRISPR筛选可系统鉴定合成致死相互作用，发现单一基因扰动可同时破坏铁处理和线粒体蛋白质稳态的双敏感性节点。转录组学和单细胞RNA测序揭示细胞类型特异性易感性特征，证明存在死亡预备状态谱系和克隆内RCD异质性。蛋白质组学和金属蛋白质组学鉴定动态翻译后修饰和金属-蛋白质相互作用，发现铜和铁结合蛋白质组中存在迄今未识别的金属敏感蛋白网络。代谢组学和脂质组学将脂质过氧化特征重构为时间动态氧化指纹，并提出代谢相变概念，即NADH/NAD+和谷胱甘肽池的变化可诱导铁死亡和铜死亡易感性之间的突然转换。跨组学整合工作流程遵循多组学分析→预处理→跨组学整合→网络分析→汇聚节点鉴定→实验验证→易感性预测的路径，网络推断和机器学习模型可将样本分类为铁死亡敏感、铜死亡敏感、双敏感或耐药表型。
铁死亡-铜死亡轴在特定血液系统恶性肿瘤中的表现（Ferroptosis–cuproptosis axis in specific haematological malignancies）
急性髓系白血病（AML）中，白血病干细胞（LSCs）表现出显著代谢可塑性，维奈克拉耐药细胞经历涉及氧化磷酸化、氨基酸利用、铁代谢和TCA循环活性的代谢重编程，可能同时产生铁死亡和铜死亡易感性。急性淋巴细胞白血病（ALL）中，快速增殖的白血病母细胞需要大量生物合成和抗氧化能力，半胱氨酸可用性、谷胱甘肽合成和转硫途径的改变可能限制其中和脂质衍生活性氧的能力。多发性骨髓瘤（MM）中，恶性浆细胞持续合成和分泌大量免疫球蛋白，产生显著内质网和蛋白质毒性应激，铜代谢紊乱可能干扰线粒体功能并促进涉及脂酰化线粒体酶的铜依赖性毒性。淋巴瘤中，代谢异质性源于遗传背景、细胞谱系、疾病阶段和TME组成的差异，不同亚克隆可能优先利用糖酵解、脂肪酸氧化或氧化磷酸化，形成代谢互补的肿瘤龛。
靶向铁死亡-铜死亡框架的治疗策略（Therapeutic targeting of the ferroptosis–cuproptosis framework）
铁死亡诱导剂包括erastin（抑制系统Xc?活性并耗竭半胱氨酸和谷胱甘肽）、RSL3（直接抑制GPX4）和FIN56（降低GPX4丰度和CoQ10依赖性抗氧化能力），这些药物作为机制研究工具具有价值，但实验使用不应等同于临床就绪。铜调节策略包括铜离子载体（elesclomol和双硫仑）、铜螯合剂及改变铜转运的方法，其效应应结合铜形态、细胞内运输、线粒体呼吸和脂酰化TCA循环蛋白丰度进行解读。正交实验和拯救实验需用于区分铜死亡与其他氧化或线粒体损伤形式。铜对TCA循环而言是一把双刃剑，癌细胞依赖铜进行血管生成和生长，但过量铜迫使亚铜离子进入线粒体并与脂酰化蛋白结合，触发蛋白质聚集和铁硫（Fe-S）簇丢失。
