老年期广泛播散性生殖细胞瘤：一例病例报告与文献综述

《Brain Tumor Pathology》：Germinoma in late adulthood with extensive dissemination: a case report and literature review

　　

摘要专业翻译 中枢神经系统生殖细胞肿瘤（CNS GCTs）在60岁及以上的患者中极为罕见。研究人员报告了一例61岁男性患者，其表现为进行性体重减轻和内分泌功能障碍，病程达20个月。磁共振成像（MRI）显示强化病灶累及鞍上及鞍区、视束、脑室壁、胼胝体及延髓背侧。活检结果支持所取组织中存在生殖细胞瘤（germinoma），DNA甲基化谱分析显示其分子特征与经典型生殖细胞瘤一致。该患者接受了全脑室放疗联合卡铂-依托泊苷化疗。第一周期化疗期间出现发热性中性粒细胞减少，后续需减少依托泊苷剂量，但患者影像学上获得了显著消退。一项描述性综述共纳入5例具有足够个体临床病理学信息的病例（含本例）。本病例提示，老年人的CNS GCTs在影像学上可能类似原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL），整合病理学评估（包括形态学和免疫组织化学）对诊断至关重要。在这一具有诊断挑战性的病例中，DNA甲基化谱分析为经典型生殖细胞瘤的组织病理学诊断提供了补充性分子支持。

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研究背景与目的

中枢神经系统生殖细胞肿瘤（CNS GCTs）主要发生于儿童、青少年和年轻成人，在老年人中极为罕见。在一般CNS GCT人群中，生殖细胞瘤最常发生于松果体区，其次为神经垂体区；非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤（NGGCTs）同样以松果体区最为多见。东亚地区CNS GCTs的发病率显著较高，在日本，CNS GCTs占儿童脑肿瘤的15.3%，是仅次于星形细胞瘤的第二常见儿童脑肿瘤。生殖细胞瘤对放疗和化疗高度敏感，10年总生存率超过90%；而NGGCTs预后相对较差，5年总生存率约为76%。然而，60岁及以上患者的CNS GCTs极为罕见，其临床特征、治疗耐受性和预后仍缺乏明确定义。此外，老年患者中CNS GCTs的影像学表现可能类似原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL），给诊断带来显著挑战。本研究旨在通过报告一例61岁男性广泛播散性生殖细胞瘤病例，并结合文献综述，扩展对老年人CNS GCTs的有限认识。

研究内容与结论

研究人员报告了一例61岁男性患者，无显著既往病史，在就诊前约20个月出现进行性体重减轻和进食减少，随后出现功能逐渐下降。神经系统检查显示拖曳步态和全身性强直。进一步评估发现多尿、多饮和电解质异常，诊断为尿崩症伴继发性肾上腺皮质功能不全。初始MRI显示强化病灶累及鞍上及鞍区、视束、第三脑室底部、双侧侧脑室壁、胼胝体、小脑齿状核及延髓背侧，同时可见多个脑室周围囊性间隙，但无脑室扩大。氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）显示颅内病灶摄取增高，无颅外异常摄取；全脊柱MRI未见脊髓播散。脑脊液分析显示轻度细胞增多（22个细胞/μL，99%单核细胞），总蛋白升高（194 mg/dL），葡萄糖为46 mg/dL，脑脊液细胞学分类为III类，可疑恶性。鉴于就诊时广泛的播散性颅内病变，原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）被视为首要鉴别诊断。

由于最初未怀疑生殖细胞瘤，术前未检测血清和脑脊液中的β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）和甲胎蛋白（AFP）。为明确诊断，在导航引导下对左侧脑室旁的强化病灶进行了立体定向活检。组织学检查显示大而异型的肿瘤细胞，核仁突出，散布双核形态，背景为密集的淋巴细胞浸润。免疫组织化学显示肿瘤细胞胎盘碱性磷酸酶（PLAP）膜阳性、SALL4和OCT3/4核阳性、c-KIT/CD117阳性、D2-40/podoplanin弥漫膜阳性；肿瘤细胞CD45/白细胞共同抗原（LCA）阴性，而混杂的小淋巴细胞CD45/LCA阳性。Ki-67标记指数约为90%。肿瘤组织中MYD88 L265P突变检测亦为阴性。这些发现支持所取组织中为纯生殖细胞瘤的诊断。

鉴于发病年龄异常高龄且颅内播散广泛，研究人员进行了全基因组DNA甲基化谱分析。采用Illumina Infinium MethylationEPIC v2.0 BeadChip和Heidelberg Epignostix CNS肿瘤甲基化分类器v12.8进行分析，肿瘤被分类为“生殖细胞瘤，KIT突变亚型”，校准评分为0.98853。在t-分布随机邻域嵌入（t-SNE）图中，该病例与42例儿童和年轻成人生殖细胞瘤参考队列紧密聚集，表明其甲基化谱与经典型生殖细胞瘤一致。

关键技术与方法

研究人员主要采用了以下关键技术方法：立体定向活检获取肿瘤组织；组织学染色（苏木精-伊红染色）和免疫组织化学染色评估形态学和免疫表型；全基因组DNA甲基化谱分析（Illumina Infinium MethylationEPIC v2.0 BeadChip）结合Heidelberg Epignostix CNS肿瘤甲基化分类器v12.8进行分子分类；t-SNE降维聚类分析与参考队列比较；MYD88 L265P突变检测。文献综述部分检索了PubMed数据库中截至2026年3月的英文文献，纳入60岁及以上、具有足够个体临床病理学资料的CNS GCTs病例。

研究结果

临床特征与影像学表现：患者表现为进行性体重减轻、内分泌功能障碍（尿崩症伴继发性肾上腺皮质功能不全）、步态障碍和全身性强直。MRI显示广泛播散性强化病灶，累及鞍上及鞍区、视束、脑室壁、胼胝体、小脑齿状核及延髓背侧，影像学表现类似PCNSL。FDG-PET显示无颅外异常摄取，全脊柱MRI未见脊髓播散。

组织病理学与免疫表型：活检组织显示大而异型肿瘤细胞伴突出核仁，背景为密集淋巴细胞。肿瘤细胞PLAP、SALL4、OCT3/4、c-KIT/CD117、D2-40/podoplanin阳性，CD45/LCA阴性；MYD88 L265P突变检测阴性。这些结果支持纯生殖细胞瘤的诊断。

分子甲基化谱分析：DNA甲基化谱分析将肿瘤分类为“生殖细胞瘤，KIT突变亚型”，校准评分0.98853；t-SNE图中该病例与儿童和年轻成人生殖细胞瘤参考队列紧密聚集，提供与经典型生殖细胞瘤一致的分子支持。

治疗与随访：患者接受卡铂-依托泊苷（CARE）方案化疗联合全脑室放疗（WVI，23.4 Gy/13次）。第一周期出现发热性中性粒细胞减少（中性粒细胞计数300/μL），需静脉抗生素治疗，第二、三周期依托泊苷剂量分别减至80%和64%。活检后14个月（放化疗结束后12个月）的随访MRI显示播散性病灶显著消退，仅沿垂体柄残留轻微强化，未见新发病灶。患者存活且无影像学进展。

文献综述结果：共纳入5例60岁及以上CNS GCTs病例（含本例），组织病理学包括4例纯生殖细胞瘤和1例含胚胎性癌成分的生殖细胞肿瘤。临床表现异质且常非特异性，包括脑积水相关的意识模糊或步态障碍、复视、进行性认知功能下降等。治疗策略和随访时长在各病例间存在差异。

讨论与结论

讨论部分指出，本病例是5例有足够个体临床病理学资料的60岁及以上CNS GCTs病例之一，也是首例经全基因组DNA甲基化谱分析评估的此类病例。其核心意义在于异常晚发和广泛颅内播散模拟PCNSL的影像学表现，而非组织病理学特征的异常。DNA甲基化谱分析为经典型生殖细胞瘤的诊断提供了补充性分子支持，但不能独立排除PCNSL、未取样的混合性GCT/NGGCT成分、转移性睾丸精原细胞瘤或其他颅外GCT，也不能在未与颅外GCT参考队列直接比较的情况下确立原发中枢起源。因此，甲基化谱分析应与组织病理学、免疫组织化学、肿瘤标志物、系统分期、影像学发现和临床病程整合解读，不能作为诊断或治疗选择的独立依据。

治疗方面，所有有治疗信息的病例均接受了放疗，但病例数量极为有限、包含含胚胎性癌成分的病例、照射野和全身治疗方案异质、随访不完整，无法得出关于老年患者治疗疗效的结论。本病例中依托泊苷剂量因发热性中性粒细胞减少而需减量，提示老年患者铂类化疗的耐受性和毒性监测应个体化。现有针对CNS生殖细胞瘤的共识建议可为治疗计划提供参考，但针对老年患者的证据仍不足。

结论部分强调，60岁及以上患者的生殖细胞瘤极为罕见，其表现可能被非特异性全身症状所掩盖。本病例表明，微创活检对准确诊断至关重要，因为在老年人中，CNS GCTs在影像学上可模拟PCNSL等更常见的疾病。DNA甲基化谱分析显示了与经典型生殖细胞瘤一致的分子谱，为组织病理学诊断提供了补充性分子支持。然而，诊断和治疗决策应基于整合的临床病理学评估，而非仅依赖甲基化谱分析。治疗应根据疾病范围、计划照射覆盖范围和患者特异性耐受性进行个体化。但由于病例数量少、异质性大且随访时长不一，无法就老年患者的治疗疗效或长期预后得出结论。