妊娠合并结核病女性使用一线抗结核药物期间依非韦伦的药代动力学变化：来自IMPAACT P1026s研究的结果

《Clinical Pharmacokinetics》：Pharmacokinetics of Efavirenz in Pregnancy and Postpartum with and Without First-line Tuberculosis Drugs: Results from IMPAACT P1026s

背景与目的：依非韦伦（EFV）的药代动力学（PK）可能同时受妊娠生理变化和药物敏感性结核病（DS-TB）联合治疗的影响，但目前缺乏对接受利福平（RIF）/异烟肼（INH）治疗的HIV感染孕妇（PWLHIV）进行24小时密集EFV PK采样的数据。本研究在一项前瞻性队列中评估了接受世界卫生组织推荐的口服每日EFV方案同时联用RIF和INH（伴或不伴乙胺丁醇[EMB]和吡嗪酰胺[PZA]）的PWLHIV的EFV PK特征。 方法：研究对象在孕20周至37+6周之间入组，并在符合条件的妊娠中期（2T）、妊娠晚期（3T）和产后2-8周（PP）进行稳态下24小时密集PK采样。采用非房室分析法计算PK参数（AUC0–24、Cmax、Cmin和CL/F），并通过几何均值比（GMR）及其90%置信区间（CI）对各妊娠阶段进行配对比较（α = 0.10）。PK结果与既往发表的无结核病的PWLHIV队列进行比较，并对照方案定义的治疗目标进行评估。 结果：在22名参与者中，分别有12、21和13人在2T、3T和PP阶段获得有效PK数据。在3T阶段（3T?PP：n = 13），EFV暴露量低于PP：AUC0–24降低19%（GMR 0.81 [0.69–0.95]；p = 0.008），Cmax降低16%（GMR 0.84 [0.76–0.94]；p = 0.033），Cmin降低25%（GMR 0.75 [0.63–0.90]；p = 0.003），表观口服清除率（CL/F）升高24%（GMR 1.24 [1.06–1.46]；p = 0.057）。2T阶段的GMR方向与3T相似，但统计效力不足（2T?PP：n = 4）。尽管EFV浓度中位数超过治疗阈值，仍有38%的参与者未达到目标AUC0–24或Cmin。相比之下，在无TB组中，妊娠期与产后的EFV AUC0–24和Cmax相似（3T AUC0–24 GMR 0.94 [0.86–1.02]；p = 0.373；Cmax GMR 1.07 [0.95–1.02]；p = 0.167）。随访期间未发现婴儿感染HIV。 结论：妊娠晚期合并DS-TB治疗与较低的EFV暴露相关。这些发现的临床意义有待进一步研究，但建议对接受EFV抗逆转录病毒治疗的HIV合并TB感染的孕妇进行频繁的病毒载量监测。 临床试验注册号：NCT00042289。

研究背景与问题

全球每年约有239,500例妊娠期结核病（TB）病例，其中21.3%合并HIV感染。HIV与TB仍是孕产妇死亡率和发病率的重要感染性因素。依非韦伦（EFV）作为世界卫生组织（WHO）曾推荐的成人一线抗逆转录病毒治疗方案的核心药物，在孕期常与利福平（RIF）和异烟肼（INH）等一线抗结核药物联用。然而，妊娠期的生理改变（如血容量增加、肝脏血流加快、代谢酶活性变化）以及抗结核药物的相互作用（RIF诱导CYP2B6降低EFV暴露，INH抑制CYP2A6升高EFV暴露）均可能影响EFV的药代动力学（PK）特征。此前缺乏针对这一特殊人群的24小时密集PK采样数据，因此有必要系统评估妊娠合并TB治疗对EFV暴露的影响，以优化临床用药策略。

研究方法与关键技术

本研究为国际母婴青少年艾滋病临床试验网络（IMPAACT）P1026s的子研究，是一项开放标签、观察性、前瞻性的IV期临床试验（ClinicalTrials.gov编号NCT00042289）。研究纳入22名孕20至37⁺⁶周的HIV感染孕妇（PWLHIV），她们均接受EFV 600 mg每日一次的抗逆转录病毒治疗，同时因药物敏感性结核病（DS-TB）接受至少2周的RIF/INH（伴或不伴乙胺丁醇[EMB]和吡嗪酰胺[PZA]）标准治疗。研究在妊娠中期（2T）、妊娠晚期（3T）和产后2-8周（PP）进行稳态下24小时密集PK采样（给药后0、1、2、4、6、8、12、24小时），采用非房室分析法（NCA）计算AUC_0–24、C_max、C_min和CL/F等参数。通过Wilcoxon符号秩检验进行个体内配对比较，计算几何均值比（GMR）及90%置信区间（CI）。同时，对同意参与的参与者进行CYP2B6、CYP2A6和NAT2基因多态性分型，以评估遗传因素对EFV暴露的影响。研究还将结果与先前发表的未合并TB的PWLHIV队列（非TB组）进行比较。

研究结果

3.1 参与者特征

22名参与者中，12人完成2T、21人完成3T、13人完成PP的PK采样。两组参与者的年龄中位数相近，但TB组在所有采样时间点的体重显著低于非TB组（p ≤ 0.01）。TB组的CD4细胞计数在各采样窗口均显著较低，且在分娩时和产后有更多女性的病毒载量 > 400 copies/mL。在18名可评估CYP2B6代谢型的参与者中，28%为快代谢型、67%为中代谢型、6%为慢代谢型，两组间代谢型比例无显著差异。

3.2 依非韦伦药代动力学

在TB组中，3T与PP的配对比较显示：AUC_0–24降低19%（GMR 0.81 [90% CI 0.69–0.95]；p = 0.008），C_max降低16%（GMR 0.84 [90% CI 0.76–0.94]；p = 0.033），C_min降低25%（GMR 0.75 [90% CI 0.63–0.90]；p = 0.003），CL/F升高24%（GMR 1.24 [90% CI 1.06–1.46]；p = 0.057）。在3T阶段，38%的参与者未达到C_min ≥ 1.0 μg/mL的目标，同样比例未达到AUC_0–24 ≥ 40 μg·h/mL的10百分位目标。而在非TB组中，妊娠期与产后的AUC_0–24和C_max无显著差异，但C_min在3T降低28%（GMR 0.72 [90% CI 0.53–0.98]；p = 0.013），27%的参与者未达到目标水平。经体重和EFV治疗持续时间校正后，两组间3T的AUC_0–24和C_min差异不再显著，但TB组的C_max仍显著降低36%（GMR 0.64 [90% CI 0.49–0.84]；p = 0.008）。

3.3 分娩样本

6对母体与脐带血样本显示，EFV的脐带血/母体血浆浓度中位比值为0.67（IQR 0.54–0.84），与非TB组的0.61（IQR 0.55–0.74）相似（p = 0.55）。

3.4 婴儿洗脱样本

3名非母乳喂养婴儿的EFV洗脱半衰期中位数为89.9小时（IQR 66.9–243.0），高于非TB组的65.1小时（IQR 40.6–128.7），但因样本量过小无法进一步分析。

3.5 母体与婴儿安全性结局

尽管TB组在分娩时和产后的病毒抑制率较低，但两组均未观察到婴儿HIV传播。TB组中小于胎龄儿（SGA）的比例较高，但差异无统计学意义。

讨论与结论

研究表明，妊娠晚期合并DS-TB治疗与EFV暴露显著降低相关，其降幅超过既往报道的单纯妊娠状态下的变化。虽然中位浓度仍在治疗阈值以上，但相当比例的参与者——特别是CYP2B6快代谢型者——未能达到目标暴露水平。这一现象可能由多种机制共同导致：妊娠本身增加分布容积和肝脏血流并诱导代谢酶活性；RIF对CYP2B6的诱导作用降低EFV浓度；而INH对CYP2A6的抑制作用则可能部分抵消上述效应，但总体净效应仍表现为暴露降低。研究未发现TB组与非TB组在AUC_0–24和C_min方面的显著差异，这可能受到体重混杂效应的影响——TB组体重更低导致更高的每公斤剂量，掩盖了部分暴露差异。

研究的局限性包括：2T样本量较小限制了配对比较的统计效力；TB组产后采样窗口较早（2-8周）可能未完全反映产后生理恢复状态；不同实验室间的测定变异可能引入偏倚；且未测量游离EFV浓度，而妊娠期蛋白结合变化可能影响总浓度与游离活性浓度的关系。

研究结论：在合并TB治疗的PWLHIV中，妊娠晚期的EFV暴露低于产后，降幅超过无TB的妊娠妇女。虽然标准剂量使多数参与者达到足够暴露水平，但仍有显著亚群——尤其是CYP2B6快代谢型者——未达到目标AUC_0–24或C_min。这些发现提示，对此类患者应加强病毒载量监测，对于特定高风险人群可考虑治疗药物监测或剂量优化。由于本研究中CYP2B6、NAT2/CYP2A6及病毒抑制分析统计效力不足，研究人员计划将数据贡献给更大规模的队列，以便通过更充分的代谢型代表性和调整分析，结合PK建模深入研究基因型和TB治疗对EFV暴露的综合影响，并同步探索多替拉韦等其他抗逆转录病毒方案在妊娠期的应用。